Personalisierte Behandlung durch rTMS bei chronischen Schmerzen (PersoNINpain)

Ziel dieses Projekts ist es, zu testen, ob die Wirkung einer nicht-pharmakologischen, nicht-invasiven Schmerzbehandlung durch die Verwendung von Gehirnkonnektivitätsinformationen zur Steuerung der Anwendung der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) verstärkt werden kann. Frühere Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien haben bestätigt, dass rTMS zur Schmerzlinderung auf vier kortikale Hauptbereiche angewendet wird: primärer motorischer Kortex (M1), dorsolateraler präfrontaler Kortex (DLPFC), anteriorer cingulärer Kortex (ACC) und posterosuperior insularer Kortex (PSI). Einige Patienten reagieren jedoch auf eines dieser Ziele auf rTMS, auf die anderen jedoch nicht. Da es keine aktuelle Strategie gibt, um zu wissen, welcher Patient auf welches Behandlungsziel anspricht, unterliegen Patienten mit chronischen Schmerzen letztendlich Versuch-und-Irrtum-Strategien, die ihre Besserung verzögern. Dies unterscheidet sich eigentlich nicht von den Herausforderungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Behandlung, bei der jedes Medikament nur bei 30–40 % der Patienten die Schmerzen lindert und die Auswahl jedes Medikaments auf der „Versuch-und-Irrtum-Basis“ basiert.

Mehrere Strategien zielen derzeit darauf ab, eine individuellere Strategie für die Auswahl analgetischer Interventionen auf der Grundlage patientenbezogener Informationen bereitzustellen. Um die Gestaltung zukünftiger Wirksamkeitsstudien zu ermöglichen, basiert das vorliegende Projekt auf einem mechanistischen Proof-of-Concept-Design. Zur Schmerzkontrolle wird rTMS-Stimulation eingesetzt, die Auswahl der einzelnen Stimulationsziele erfolgt jedoch auf der Grundlage der Gehirnsignale jedes Einzelnen, die vor Beginn der Behandlung im EEG erfasst wurden. Daher werden die Patienten vor einer vollständigen rTMS-Behandlung einer neurophysiologischen Screening-Sitzung mit Einzelpuls-TMS-EEG unterzogen. Single-Pulse-TMS und EEG werden in der Klinik seit Jahrzehnten routinemäßig als Teil der neurophysiologischen Beurteilung von Patienten eingesetzt, wurden in der Gesellschaft jedoch noch nicht als Versuch eingesetzt, die Wahl der Behandlung zu steuern. In der Screening-Sitzung werden wir Einzelpuls-TMS auf jeden der primären Netzwerkknoten anwenden, die in der therapeutischen rTMS verwendet werden: M1, DLPFC, ACC und PSI. Gleichzeitig werden wir die EEG-Schwingungsaktivität dieser vier kortikalen Bereiche aufzeichnen und den Zustand der Gehirnkonnektivität beurteilen. Durch die Verwendung von Informationen, die aus dem Gehirnkonnektivitätszustand eines Patienten mittels transkranieller Magnetstimulation mit Elektroenzephalographie (TMS-EEG) gewonnen werden, werden wir das am besten geeignete der vier klassischen Ziele auswählen, das bei rTMS auf individueller Basis verwendet werden soll. Wir gehen davon aus, dass die Gehirnregionen mit geringer lokaler-globaler Konnektivität im Vergleich zu nicht-personalisierten Behandlungsansätzen und im Vergleich zu Zielen mit optimiertem lokal-globalem Konnektivitätsstatus eine bessere Schmerzlinderung bieten.

Insgesamt 90 Probanden mit chronischen Schmerzen werden in eine doppelblinde, randomisierte Studie mit drei parallelen Armen einbezogen, in der die analgetische Wirkung des auf der Grundlage des TMS-EEG ausgewählten therapeutischen rTMS-Ziels verglichen wird:

1. Zielgebiet mit der geringsten lokalen-zu-globalen Konnektivität
2. Zielgebiet mit der höchsten lokalen-zu-globalen Konnektivität
3. klassische M1-Stimulation.

Die Probanden werden im Verhältnis 1:1:1 einem von drei Armen zugeteilt (30 Probanden pro Arm).

Bei der ersten Basismessung füllen die Probanden Fragebögen aus und unterziehen sich neurophysiologischen Untersuchungen. Nach dieser Basismessung werden die Probanden einem der drei Arme zugeordnet und erhalten an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Montag bis Freitag) tägliche rTMS-Sitzungen, die auf bestimmte Bereiche abzielen (Induktionsphase genannt) mit entweder „hoher Konnektivität“, „niedriger Konnektivität“. oder ein „klassisches M1-Ziel“. Jede der 5 täglichen Stimulationen dauert 30 Minuten, davon entfallen 15 Minuten auf die Behandlung.

Auf die Einführungsphase folgt eine 6-wöchige Erhaltungsphase mit 1 rTMS-Sitzung pro Woche (insgesamt 6 rTMS-Sitzungen). Am Ende der Erhaltungsphase werden primäre und sekundäre Ergebnisse (Fragebögen) gesammelt, um die Wirksamkeit der rTMS-Behandlungen zu untersuchen. Eine zufällige Teilstichprobe von 30 Teilnehmern (10 aus jedem Arm) wird gefragt, ob sie an einer zweiten dreistündigen neurophysiologischen Untersuchung teilnehmen möchten, um die Veränderungen in der Gehirnkonnektivität zu untersuchen.

Probanden, die durch die Behandlung eine signifikante Schmerzreduktion erfahren (gemäß dem primären Ergebnis), werden gefragt, ob sie die Erhaltungsstimulationssitzungen fortsetzen möchten. Teilnehmer, die zur Teilnahme an diesem Teil der Studie zugelassen wurden, erhalten 4 Wochen lang alle 2 Wochen eine Stimulationssitzung (insgesamt 2 Stimulationssitzungen). Die Teilnehmer erhalten entweder eine aktive Stimulation genau wie zuvor oder eine Scheinstimulation mit rTMS in einem doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Zwei-Gruppen-Setup. Nach der verlängerten Erhaltungsphase werden primäre und sekundäre Ergebnisse (Fragebögen) herausgegeben, und eine zufällige Teilstichprobe von 20 Patienten (10 pro Gruppe) wird einer dritten, dreistündigen Beurteilung unterzogen, die eine neurophysiologische Beurteilung umfasst, um die Veränderungen in der Konnektivität zu untersuchen .