Trattamento personalizzato con rTMS nel dolore cronico (PersoNINpain)

Questo progetto mira a verificare se gli effetti del trattamento del dolore non farmacologico e non invasivo possono essere migliorati utilizzando informazioni sulla connettività cerebrale per guidare l'applicazione della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS). Precedenti studi di efficacia e sicurezza hanno supportato l’applicazione della rTMS per alleviare il dolore a quattro aree corticali principali: corteccia motoria primaria (M1), corteccia prefrontale dorsolaterale (DLPFC), corteccia cingolata anteriore (ACC) e insulare posterosuperiore (PSI). Tuttavia, alcuni pazienti rispondono alla rTMS verso uno di questi target ma non verso gli altri. Poiché non esiste attualmente una strategia per sapere quale paziente risponderà a ciascun obiettivo terapeutico, i pazienti con dolore cronico finiscono per sottoporsi a strategie di tentativi ed errori, che ritardano il loro miglioramento. Questo in realtà non è diverso dalle sfide legate al trattamento farmacologico, dove ciascun farmaco allevia il dolore solo nel 30-40% dei pazienti e la scelta di ciascun farmaco si basa su "prove ed errori".

Diverse strategie attualmente mirano a fornire una strategia più individualizzata per la scelta degli interventi analgesici sulla base delle informazioni relative al paziente. Per consentire la progettazione di sperimentazioni di efficacia in futuro, il presente progetto si basa su una progettazione meccanicistica di prova di concetto. Utilizzerà la stimolazione rTMS per il controllo del dolore, ma la scelta di ciascuno degli obiettivi di stimolazione sarà effettuata in base ai segnali cerebrali di ciascun individuo letti dall'EEG registrato prima dell'inizio del trattamento. Pertanto, prima di ricevere un trattamento rTMS completo, i pazienti saranno sottoposti a una sessione di screening neurofisiologico utilizzando l'EEG TMS a impulso singolo. La TMS a impulso singolo e l'EEG sono stati utilizzati di routine in clinica come parte della valutazione neurofisiologica dei pazienti per decenni, ma non sono stati ancora utilizzati in associazione come tentativo di guidare la scelta del trattamento. Nella sessione di screening, applicheremo la TMS a impulsi singoli a ciascuno degli hub di rete primari utilizzati nella rTMS terapeutica: M1, DLPFC, ACC e PSI. Contemporaneamente registreremo l'attività oscillatoria EEG di queste quattro aree corticali e valuteremo lo stato di connettività cerebrale. Utilizzando le informazioni derivate dallo stato di connettività cerebrale di un paziente utilizzando la stimolazione magnetica transcranica con elettroencefalografia (TMS-EEG), selezioneremo il più appropriato dei quattro target classici da utilizzare nella rTMS su base individualizzata. Ipotizziamo che le regioni del cervello con bassa connettività locale-globale forniranno un migliore sollievo dal dolore rispetto agli approcci terapeutici non personalizzati e rispetto agli obiettivi con stato di connettività locale-globale ottimizzato.

Un totale di 90 soggetti con dolore cronico saranno inclusi in uno studio randomizzato in doppio cieco a tre bracci paralleli che metterà a confronto l'effetto analgesico del target terapeutico rTMS scelto sulla base della TMS-EEG:

1. area target che presenta la connettività locale-globale più bassa
2. area target che presenta la più alta connettività locale-globale
3. stimolazione classica M1.

I soggetti verranno assegnati in un rapporto 1:1:1 a uno dei tre bracci (30 soggetti per braccio).

Nella misurazione di base iniziale, i soggetti compileranno questionari e saranno sottoposti a valutazioni neurofisiologiche. Dopo questa misurazione di base, i soggetti verranno assegnati a uno dei tre bracci e riceveranno sessioni rTMS giornaliere mirate ad aree (chiamate fase di induzione) per 5 giorni consecutivi (dal lunedì al venerdì) con "connettività alta", "connettività bassa", o un "classico bersaglio M1". Ognuna delle 5 stimolazioni giornaliere durerà 30 minuti, di cui 15 minuti di trattamento.

La fase di induzione sarà seguita da una fase di mantenimento di 6 settimane, con 1 sessione rTMS a settimana (per un totale di 6 sessioni rTMS). Al termine della fase di mantenimento, verranno raccolti i risultati primari e secondari (questionari) per studiare l'efficacia dei trattamenti rTMS. Verrà chiesto a un sottocampione casuale di 30 partecipanti (10 per ciascun braccio) se desiderano partecipare a una seconda valutazione neurofisiologica di 3 ore per studiare i cambiamenti nella connettività cerebrale.

Ai soggetti che sperimentano una significativa riduzione del dolore (in base all'esito primario) grazie al trattamento verrà chiesto se desiderano continuare le sessioni di stimolazione di mantenimento. I partecipanti accettati a partecipare a questa parte dello studio riceveranno 1 sessione di stimolazione ogni 2 settimane per 4 settimane (totale di 2 sessioni di stimolazione). I partecipanti riceveranno la stimolazione attiva esattamente come hanno ricevuto in precedenza o la stimolazione fittizia con rTMS in una configurazione a due gruppi in doppio cieco, randomizzata, controllata con placebo. Dopo la fase di mantenimento estesa, verranno rilasciati risultati primari e secondari (questionari) e un sottocampione casuale di 20 pazienti (10 per gruppo) verrà sottoposto a una terza valutazione di 3 ore che prevede una valutazione neurofisiologica per indagare i cambiamenti nella connettività .