Silikose und Silikotuberkulose bei kleinen Edelsteinminen im Norden Tansanias (SilicoTB)

Hintergrund

ASM produziert ein Viertel der weltweiten Versorgung mit Schlüsselmetallen für die Elektronikindustrie und bietet schätzungsweise 45 Millionen Menschen direkte Arbeitsplätze. Ungefähr 10 Millionen leben in Subsahara-Afrika (SSA), von denen über 1 Million in Tansania arbeiten. ASM ist durch Arbeitsunsicherheit und ein geringes Maß an Sicherheit und Umweltschutz gekennzeichnet, es gibt jedoch kaum Untersuchungen zu seinen Risiken, insbesondere zu Atemwegserkrankungen und übertragbaren Krankheiten.

Silikose ist eine berufsbedingte Atemwegserkrankung, die durch das Einatmen von alveolengängiger kristalliner Kieselsäure (RCS) verursacht wird. Sie tritt in der Regel nach jahrzehntelanger Exposition irreversibel auf, obwohl eine beschleunigte Erkrankung, die mit hohen anfänglichen Expositionen einhergeht, innerhalb von 1–2 Jahren zu Atemversagen führen kann. Nach unserem Kenntnisstand wurde Silikose nur bei zwei ASM-Populationen untersucht. Erstens in Brasilien, wo radiologische Beweise bei 37 % von 348 aktuellen und ehemaligen Bergleuten gemeldet wurden, und in jüngerer Zeit in Simbabwe, wo eine Prävalenz von 11 % unter 514 aktuellen Bergleuten gemeldet wird.

Silikose und RCS-Exposition erhöhen das Risiko einer Lungentuberkulose (PTB); Eine aktuelle Metaanalyse ergab einen vierfachen Anstieg (RR 4,01, 95 %-KI 2,88–5,58) des relativen PTB-Risikos bei Bergleuten mit Silikose. Es ist bekannt, dass HIV bei Bergleuten mit Silikose auch das Tuberkuloserisiko multiplikativ erhöht. Dementsprechend wurde in vier aktuellen Studien an ASM-Arbeitern in Subsahara-Afrika eine hohe PTB-Prävalenz zwischen 3 % und 14 % berichtet (6-9). Die Rolle der Bergleute bei der PTB-Übertragung in der Gemeinde ist von erheblicher Bedeutung für die öffentliche Gesundheit, bleibt jedoch unklar. Die Sequenzierung des gesamten Genoms (WGS) ist die genaueste verfügbare Methode, um dies zu beurteilen. Die HIV-Prävalenz in Kleinbergbaupopulationen liegt zwischen 1,8 und 18 % (12,13). Die Rolle von HIV bei der Entstehung und dem Fortschreiten der Silikose ist unklar und bedarf weiterer Untersuchungen. Eine Studie zeigte, dass es das Silikoserisiko verringert, während eine andere Studie ein erhöhtes Silikoserisiko zeigte.

Die WHO gibt eine dringende Empfehlung für ein Screening bei Bevölkerungsgruppen, die Kieselsäure ausgesetzt sind. Diese Empfehlung basiert auf einer geschätzten Anzahl von 36 Screening-Patienten (IQR 21–93) in Umgebungen mit hoher Inzidenz und einer erhöhten Mortalität aufgrund von Tuberkulose bei Bergleuten mit Silikose (aOR 3,0, 95 %-KI 1,4–6,3). mit einer entsprechenden Reduzierung der Sterblichkeit um 82 % bei untersuchten Bergleuten mit Tuberkulose im Vergleich zu nicht untersuchten Bergleuten. Trotz dieser Empfehlung gibt es jedoch nur begrenzte Beweise – insbesondere aus Afrika südlich der Sahara und in den letzten zwei Jahrzehnten – für optimierte Methoden, um dies zu erreichen. Über das Screening hinaus ist die Unterscheidung von Silikose, Tuberkulose und Silikotuberkulose klinisch schwierig und führt zu Fehlklassifizierungen bei allen Diagnosen. Bei Bergleuten treten häufig Symptome auf; Beispielsweise erfüllen in ASM-TB-Screening-Studien zwischen 23 und 39 % die symptomatischen Kriterien für eine vermutete Tuberkulose (6,8,9). Ebenso wächst die Erkenntnis, dass subklinische (keine Symptome auftretende) Tuberkulose häufig vorkommt und eine wichtige Rolle bei der Übertragung spielt. Ein Screening-Tool, das allein oder in Kombination mit aktuellen Ansätzen die Sensitivität und Spezifität für Tuberkulose verbessert, wäre diagnostisch und programmatisch nützlich und könnte möglicherweise die Zuweisung von Ressourcen an Personen mit höherem Risiko ermöglichen. Eine kürzlich untersuchte Methode, die sich als vielversprechend erwiesen hat, um das WHO-Zielproduktprofil von 90 % Sensitivität und 70 % Spezifität für ein Triage-Tool zu erfüllen, ist C-reaktives Protein (CRP). CRP-Tests können am Point-of-Care für weniger als 2–3 US-Dollar durchgeführt werden. Kürzlich hat die WHO in ihren Leitlinien empfohlen, dass CRP (mit einem Schwellenwert von >5 mg/l) beim Screening auf Tuberkulose bei Erwachsenen und Jugendlichen mit HIV eingesetzt werden kann.

Der Tansanit-Edelstein wird ausschließlich in einem 5 x 2 km großen Landstreifen in Mererani im Norden Tansanias abgebaut. Bergleute verwenden tiefe Schächte und grundlegende Techniken. Drei Beweisquellen geben Anlass zur Sorge, dass die Belastung durch Silikose und PTB unter den geschätzten 9.000 bis 12.000 ASM-Tansanit-Bergleuten hoch ist. Erstens ergab eine kürzlich durchgeführte Querschnittsumfrage unter 330 Bergleuten eine Silikose-Prävalenz von 30 % im Röntgenbild des Brustkorbs und eine mikrobiologisch bestätigte PTB-Prävalenz von 6 % unter Bergleuten und 8 % in der umliegenden Gemeinde. Bergleute hatten ein Durchschnittsalter von 35 Jahren und waren gerade einmal 5 Jahre beschäftigt. (persönliche Mitteilung – A Mbuya). Zweitens ergab eine Fallserie des örtlichen tertiären Überweisungskrankenhauses, dass bei 22 % der Atemwegsaufnahmen die Primärdiagnose Silikose oder Silikotuberkulose vorlag; über die Hälfte war unter 45 Jahre alt und 63 % benötigten eine Sauerstofftherapie (Daten wurden auf der IUTLD-Konferenz 2021 vorgestellt). Drittens hatten in einer Arbeitsklinik für Bergleute und ihre Familien 22 % von 315 Bergleuten Silikose im Bruströntgen (CXR) und 18 % von 243 getesteten Personen hatten eine bestätigte PTB (persönliche Mitteilung – S Mpagama).

Studienbegründung

Es gibt eindeutige Hinweise auf erhebliche Berufsrisiken, die zu einer hohen Belastung durch aggressive Silikose bei jungen Tansanit-Bergleuten und einer hohen Belastung durch Tuberkulose bei Minderjährigen und der Gemeinschaft führen. Mithilfe eines prospektiven Kohortenstudiendesigns werden wir in der Lage sein, die Änderungsrate der Silikose zu beschreiben – wichtig für das Verständnis der Krankheitslast. Wichtig ist, dass im Fall der Berufsforschung eine prospektive Studie das Risiko einer Voreingenommenheit gegenüber gesunden Arbeitnehmern verringert.

Querschnittsbeweise deuten stark auf eine hohe Belastung durch aggressive Silikose bei jungen Tansanit-Bergleuten hin. Um die Risiken zu verstehen und letztendlich zu verhindern, sind prospektive Studien erforderlich. Die PTB-Prävalenz ist auch unter Bergleuten und in der örtlichen Gemeinschaft hoch.

Unsere Studie zielt daher darauf ab, das Fortschreiten der Silikose in einer Kohorte von Tansanit-Bergleuten zu charakterisieren und die PTB-Prävalenz und Übertragungsmuster in einer untersuchten Querschnittspopulation von Bergleuten und Gemeindemitgliedern zu messen. Angesichts der hohen PTB-Prävalenz unter Bergleuten sind verbesserte Triage-Methoden erforderlich, und die Verwendung von CRP stellt hierfür einen praktikablen und kostengünstigen Ansatz dar.

Wichtig ist, dass kostengünstige Präventionsstrategien für Silikose (20,21) und Tuberkulose verfügbar sind. Ein besseres Wissen über das Ausmaß der Silikosebelastung in den tansanitischen Gemeinschaften und ein besseres Verständnis potenzieller Hindernisse und Umsetzungsmöglichkeiten werden zu gezielten und geeigneten Präventionsstrategien führen.

Diese Studie ist Teil einer langjährigen Partnerschaft zwischen KIDH und der Bergbaugemeinde, die klinische Versorgung bietet und klinische Forschung durchführt. Durch die Identifizierung berufsbedingter Atemwegserkrankungen, Silikose und Tuberkulose erhalten Bergleute Zugang zu Pflege und Behandlung. Längerfristig bietet diese Studie, abhängig von ihren Ergebnissen und in Zusammenarbeit mit dem Imperial College, eine Plattform für interventionelle Studien, die möglicherweise darauf abzielen, die RCS-Exposition sowie Silikose und Tuberkulose-Erkrankungen zu reduzieren. Durch die Identifizierung von Gruppen von Bergleuten oder von Merkmalen von Bergleuten, die einem höheren Krankheitsrisiko ausgesetzt sind – zum Beispiel von Bergleuten, die Bohrarbeiter sind – können wir möglicherweise effektiv eingreifen und den mit diesen Gruppen verbundenen Risiken vorbeugen. Wichtig ist, dass im Fall von Tuberkulose die Vorbeugung von Krankheiten in einer Gruppe von Bergleuten auch das Risiko einer Übertragung innerhalb der Gemeinschaft verringern kann – das Verständnis dieser Dynamik ist ebenfalls ein Aspekt unserer Studie.

Im weiteren Sinne ist die ASM-Gemeinschaft ein wichtiger Teil der Weltwirtschaft. Durch die Förderung einer sicheren Arbeitsumgebung fließt unsere Studie direkt in die Ziele der Vereinten Nationen für nachhaltige Entwicklung (SDG 8.8) ein. Angesichts der großen globalen Bevölkerung im handwerklichen Bergbau – 1 Million davon in Tansania – wären unsere Studien von globaler Bedeutung und Anwendbarkeit.

Ziele

Hauptziele

Allgemein: Um die Hypothese zu testen, dass kleine Tansanit-Bergbauarbeiter über einen Zeitraum von 18 Monaten eine hohe Rate an schnell fortschreitender Silikose aufweisen, die durch Veränderungen in der Brustradiologie und Anzeichen einer Atemwegsbeeinträchtigung gekennzeichnet ist. Darüber hinaus gehen wir davon aus, dass die Rate in direktem Zusammenhang mit einer hohen RCS-Exposition steht und durch das Vorhandensein von PTB und HIV verändert wird.

Spezifisch: Wir werden die Veränderung der ILO-Klassifizierung von Pneumokoniosen über einen Zeitraum von 18 Monaten in einer Kohorte von 410 kleinen Tansanitbergleuten messen und testen, ob dies mit der kumulativen RCS-Exposition zusammenhängt.

Sekundäre Ziele

1. Allgemein: Um die Hypothese zu testen, dass kleine Tansanit-Bergleute eine hohe PTB-Prävalenz haben, die direkt mit der hohen RCS-Exposition während der Bergbautätigkeit zusammenhängt und durch das Vorhandensein von Silikose und HIV verändert wird.

   Spezifisch: Wir werden die Prävalenz mikrobiologisch bestätigter PTB messen und in einer Querschnittsstudie bis zum Ende des ersten Quartals des Studienzeitraums testen, ob dies mit der kumulativen RCS-Exposition zusammenhängt.

2. Allgemein: Um die Hypothese zu testen, dass der Anteil gehäufter PTB-Fälle unter Tansanit-Bergleuten und der Gemeinschaft hoch ist und dass der Anteil der von Bergleuten übertragenen Gemeinschaftsfälle höher ist als der Anteil, der innerhalb der Gemeinschaft übertragen wird.

   Spezifisch: Wir werden Methoden zur Sequenzierung des gesamten Genoms verwenden, um zu beobachten, ob PTB-Fälle aus einer Querschnitts- und 18-monatigen Kohortenstudie gehäuft vorliegen und ob ein Gemeindemitglied eher von einem Bergmann oder einem Gemeindemitglied mit Tuberkulose infiziert ist.

3. Allgemein: Um die Hypothese zu testen, dass berufskrankheitsbedingte Morbidität bei Tansanit-Bergleuten zu „katastrophalen“ wirtschaftlichen Verlusten führt.

   Spezifisch: Mithilfe standardisierter Instrumente werden wir die Kosten der Behandlung von Tuberkulose und Silikose in einer 18-monatigen Kohorte von Bergleuten messen und diese Kosten mit einer Standarddefinition katastrophaler Kosten für die Behandlung von Tuberkulose vergleichen.

4. Allgemein: Um zu testen, ob die Hinzufügung der Messung des C-reaktiven Proteins (CRP) zu den standardmäßigen PTB-Screening-Algorithmen bei Tansanit-Bergleuten die Empfindlichkeit und Spezifität verbessert.

   Spezifisch: Wir werden die Sensitivität, Spezifität und Fläche unter der Empfängerbetriebskurve von CRP im Vergleich zu einem Kulturreferenzstandard für die Diagnose von Tuberkulose in einer Querschnittsstudie bis zum Ende des ersten Quartals des Studienzeitraums testen.

5. Allgemein: Verwendung von WGS zur Ermittlung der Mtb-Arzneimittelresistenzraten in der Bergbaugemeinde und Untersuchung des Anteils arzneimittelresistenter Fälle, die über einen Zeitraum von 18 Monaten mit Silikose und Häufung verbunden sind.

   Spezifisch: Wir werden den Anteil und die Eigenschaften arzneimittelresistenter Tuberkulose-Isolate aus einer 18-monatigen Kohortenstudie beschreiben, die durch Sequenzierung des gesamten Genoms identifiziert wurden.

6. Allgemein: Das Verständnis der Beteiligten für die Ursachen berufsbedingter Atemwegserkrankungen und die Akzeptanz von Interventionen zur Reduzierung ihrer Risiken wecken.

Spezifisch: Wir werden qualitative Methoden, einschließlich Interviews und Fokusgruppen, verwenden, um das Verständnis der Stakeholder über berufsbedingte Atemwegserkrankungen und mögliche Interventionen bis zum Ende des zweiten Quartals der Studie zu untersuchen.

Methodik

Um unser Hauptziel zu erreichen, werden wir eine repräsentative, prospektive Kohortenstudie mit 410 kleinen Tansanit-Bergleuten erstellen und deren Ausgangsprävalenz von Silikose, PTB und HIV-Infektion mit validierten Methoden messen. Unser primäres Ergebnismaß wird die Veränderung der Röntgenaufnahme des Brustkorbs anhand der Skala der Internationalen Arbeitsorganisation (ILO) während des 18-monatigen Studienzeitraums sein, beginnend im ersten Quartal 2023 und endend im dritten Quartal 2024. Wir werden auch Atemwegssymptome und die Lungenfunktion mittels Spirometrie messen. Der Fragebogen ist auf eine Dauer von 20 bis 25 Minuten ausgelegt.

Um die PTB-Prävalenz unter Bergleuten zu messen (sekundäres Ziel 1), werden wir Bergleute in der Kohorte bei der Einschreibung und nach 18 Monaten mithilfe eines umfassenden Screening-Ansatzes auf Symptome und Brustradiographie auf PTB untersuchen, gefolgt von einem molekularen Test namens GeneXpert (Xpert) und Sputum Kultur. PTB wird als positives Ergebnis bei Kultur oder Xpert definiert.

Während der Nachuntersuchung der Studie werden Bergleute eingeladen, die arbeitsmedizinische Klinik im Kibong'oto Infectious Diseases Hospital aufzusuchen, wenn sie befürchten, an PTB zu leiden; Tests und Behandlungen für Tuberkulose und HIV sind in der Klinik kostenlos.

Um die Häufung von PTB innerhalb der Minen zu untersuchen (sekundäres Ziel 2), werden wir WGS an kulturpositiven Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-Proben aus der Bergbaukohorte und ihren Kontakten (> 18 Jahre alt) durchführen. Wir werden den Anteil der Fälle ermitteln, die durch die Übertragung innerhalb von Minen entstehen, indem wir gehäufte Fälle im Vergleich zu nicht gehäuften Fällen identifizieren. Unsere WGS-Pipeline wird es uns auch ermöglichen, den Anteil der Bergleute mit einer Resistenz gegen Tuberkulosemedikamente (sekundäres Ziel 5) zu ermitteln und die Tuberkulose-Isolate zu spezifizieren.

In einer verknüpften Querschnittsumfrage werden wir etwa 2400 Bergleute und Gemeindemitglieder aus einem laufenden gemeindebasierten Screening-Programm, das vom Kibong'oto Infectious Diseases Hospital (KIDH) geleitet wird, sowie aus vorgekommenen TB-Fällen aus der örtlichen Gemeinde rekrutieren Mererani Gesundheitszentrum und KIDH-Klinik. Bei symptomatischen Personen werden wir Xpert-Tests und Mtb-Kulturen durchführen, wobei positive Kulturen an WGS weitergeleitet werden. Wir werden demografische und PTB-Risikofaktordaten von eingeschriebenen Teilnehmern sammeln und diesen Datensatz mit der Kohorte der Bergleute kombinieren, um einen kombinierten Datensatz von Mtb-WGS-Proben zu erstellen. Indem wir WGS für alle positiven Kulturen durchführen, können wir den Anteil der Community-Fälle bestimmen, die von Bergleuten auf der Grundlage ihrer phylogenetischen Assoziation ausgehen. Wir werden dann die Risikofaktoren zwischen geclusterten und nicht geclusterten Fällen untersuchen und ob sich dies dadurch ändert, dass man ein Bergmann/Nicht-Bergmann ist. Der Querschnittsfragebogen ist auf eine Dauer von weniger als 5 Minuten ausgelegt.

Um die Veränderung des wirtschaftlichen Status (sekundäres Ziel 3) zu untersuchen, werden wir Fragebogenmethoden verwenden, um Veränderungen des beruflichen Status, des geschätzten monatlichen Einkommens und der Gesundheitsausgaben der Bergleute in der Kohorte über einen Zeitraum von 18 Monaten zu messen. Anschließend ermitteln wir anhand einer Standarddefinition, ob ein katastrophaler wirtschaftlicher Verlust eingetreten ist. Durch die Hinzufügung von CRP- und Telefon-Screening-Tests (PoST) zu den Triage-Tests bei Bergleuten kann getestet werden, ob die diagnostische Genauigkeit des Screenings auf das Vorhandensein von PTB bei Bergleuten verbessert werden kann (sekundäres Ziel 4).

Eine Untergruppe von Stakeholdern wird zur Teilnahme an halbstrukturierten qualitativen Interviews und Fokusgruppen eingeladen (sekundäres Ziel 6). Die Anzahl der Teilnehmer wird durch die Sättigung der Daten bestimmt, theoretisch wird jedoch mit etwa 20 Personen und entsprechend 4–5 Fokusgruppensitzungen mit 4–8 Personen gerechnet. Interviews und Fokusgruppen werden voraussichtlich etwa 20 bzw. 60 Minuten dauern. Diese Interessengruppen werden nach ihrem Verständnis der Ursachen und Ätiologie von Atemwegserkrankungen bei ihnen selbst und ihren Arbeitskollegen sowie nach der potenziellen Akzeptanz von Interventionen gefragt, die darauf abzielen, ihr Risiko für berufsbedingt erworbene Krankheiten zu verringern. Wir werden das Fähigkeits-, Gelegenheits-, Motivations- und Verhaltensmodell (COM-B) verwenden, um aus einer theoretisch fundierten Perspektive Chancen und Hindernisse für Interventionen zu verstehen. . Interviews (auf Suaheli durchgeführt) werden aufgezeichnet, transkribiert, anonymisiert und mithilfe einer thematischen Analyse analysiert.

Schließlich werden bei Teilnehmern, die eine ausdrückliche Einwilligung erteilen, Sputa- und Mtb-Kulturisolate aus beiden Studien und Serum aus der Kohortenstudie für zukünftige Studien in Gefrierschränken bei -20 °C im Kibong'oto Infectious Diseases Hospital aufbewahrt. Für zukünftige Studien an diesen Rückstellproben ist eine gesonderte ethische Genehmigung erforderlich.

Studienablauf

Personen, die am Tuberkulose-Screening-Programm teilnehmen und die Zulassungskriterien entweder für die Querschnittserhebung allein oder für Querschnitts- und Kohortenstudien erfüllen, werden von den am Screening-Programm beteiligten Studienmitarbeitern identifiziert und erhalten die Möglichkeit, an den Studien teilzunehmen . Sollten sie Interesse bekunden, werden ein Einverständniserklärungsverfahren (Anhang 1) und die anschließende Studieneinschreibung von verschiedenen Mitarbeitern durchgeführt. Der Einwilligungsprozess umfasst die Bereitstellung eines Teilnehmerinformationsblatts für den potenziellen Teilnehmer. Dem Teilnehmer wird Zeit gegeben, dieses Dokument zu lesen. Sollte er Analphabet sein, wird es ihm vom Studienmitarbeiter vorgelesen.

Sowohl die Kohortenstudie als auch die Querschnittserhebung werden Routinedaten nutzen, die im Rahmen des Standard-TB-Screenings gesammelt wurden. Dazu gehören demografische Daten, Symptomdaten, CXR, HIV-Screening und (sofern zutreffend) ein GeneXpert-Ergebnis. Die Einverständniserklärung wird auf Papierformularen erfasst. Alle Ergebnisse werden dem Teilnehmer zur Verfügung gestellt, sobald sie abgeschlossen sind. Beispielsweise werden CXR-Berichte (vom Radiologen vor Ort – siehe Anhang 2) und Xpert-Ergebnisse an diesem Tag verfügbar gemacht und dem Teilnehmer zur Verfügung gestellt.

Zusätzlich zu den Teilnehmern, die im Rahmen des Tuberkulose-Screeningprogramms identifiziert wurden, werden auch Kontakte innerhalb der Minen und in den Häusern von Personen, bei denen Tuberkulose diagnostiziert wurde, auf Tuberkulose untersucht und zu Tests eingeladen. Für die Bergleute werden wir dies tun, indem wir die Minenmanager kontaktieren und sie bitten, Teamkollegen oder andere enge Kontakte zum identifizierten Fall einzuladen. Bei häuslichen Kontaktpersonen: Wenn sie in der Lage sind, am Screening-Programm teilzunehmen, werden wir den Fall bitten, ihre Familienkontakte zur Teilnahme zu ermutigen. Wenn sie weiter entfernt sind, bieten wir zwei Optionen an: Entweder können beschriftete Sputumproben mit nach Hause genommen und zum Screening-Programm gebracht werden, oder wir kontaktieren die örtlichen Tuberkulosekontrollbeamten in der Gegend des betroffenen Haushalts, die den Test veranlassen. Identifizierte Fälle werden mit lokalen Behandlungsprogrammen verknüpft. Darüber hinaus wird Xpert-positiven Tuberkulosepatienten, die während eines Zeitraums von drei Monaten rund um die Zeit der Studie das Mererani-Gesundheitszentrum/KIDH aufsuchen, die Möglichkeit geboten, sich für die Querschnittsumfrage anzumelden, sofern sie deren Zulassungskriterien erfüllen.

Für Kohortenteilnehmer finden im Monat 0 und im Monat 18 persönliche Studienbesuche statt, die mit den Besuchen des Tuberkulose-Screening-Programms zusammenfallen. Diese Daten werden derzeit auf das erste Quartal 2023 und das dritte Quartal 2024 geschätzt. Zusätzliche 6- und 12-monatige Telefonbesuche werden vereinbart. Diese und der 18-monatige Besuch werden in Abschnitt 5 detailliert beschrieben.

Die routinemäßige Datenerhebung für Screening-Teilnehmer der Querschnittserhebung umfasst:

• Fragebogen des Nationalen Tuberkulose- und Lepra-Programms mit Fragen zu demografischen Daten und Tuberkulosesymptomen, verwaltet vom Studienpersonal und elektronisch transkribiert mit der REDCap-Software
• Ein digitaler CXR (alle Bergleute und Gemeindemitglieder, die im WHO-Symptomscreening positiv sind) mit ersten Berichten durch den Radiologen vor Ort
• Freiwillige Beratung und Tests auf HIV mit Anbindung an die Pflege
• Für diejenigen mit einem positiven Symptomtest auf Tuberkulose: Sputumtest auf Tuberkulose mit GeneXpert.

Zu den zusätzlichen Tests und Datenerhebungen im Rahmen der Querschnittserhebung gehören:

• Für Bergleute Fingerabdrucktest auf CRP mit dem Point-of-Care-Gerät iChroma™ M3

• Für Teilnehmer, die positiv auf Tuberkulose getestet wurden (schätzungsweise 20–30 % basierend auf früheren Studien), wird eine Reihe von zwei Sputumproben angefordert, die gepoolt und dann aufgeteilt werden, wobei 1 ml für Xpert-Tests (wie in Routinetests angegeben) und die anderen verwendet werden die restliche Hälfte bleibt erhalten.

  • Bei Community-Teilnehmern der Querschnittsstudie wird bei positiver Xpert-Probe die zweite Rückstellprobe für die Mtb-Kultur entnommen.
  • Für Bergleute in der Querschnitts- oder Kohortenstudie werden alle zurückbehaltenen Sputumproben einer Mtb-Kultur unterzogen.
  • Alle positiven Mtb-Kulturergebnisse aus beiden Studien werden an WGS weitergeleitet.
  • Allen Mitarbeitern werden einfache Techniken zur Verbesserung der Musterproduktion beigebracht. Die Verfahren zur Entnahme, Handhabung und Verarbeitung von Sputumproben folgen standardisierten KIDH-Laborrichtlinien.
  • Alle positiven Mtb-Kulturproben werden gemäß den standardmäßigen KIDH-Laborprotokollen bei -20 °C gelagert.
  • Es werden Abstrichproben vom Mobiltelefonbildschirm der Teilnehmer entnommen. Echtzeit-PCR wird verwendet, um Mtb in der PoST-Probe zu identifizieren, wie in Young et al. 2021. Dies wird zu einem späteren Zeitpunkt durchgeführt. Da es sich um experimentelle Ergebnisse handelt, sind sie für die klinische Anwendung nicht zuverlässig.

Zusätzliche Tests und Datenerfassung im Rahmen der Kohortenstudie umfassen:

• Ein Fragebogen mit Fragen zu Atemwegsbeschwerden und früheren Atemwegserkrankungen, berufsbedingter Staubexposition und wirtschaftlichem Status. Dies wird auch vom Studienpersonal verwaltet.
• Venenpunktion mit eingesandten Proben für FBC, Nierenfunktion und Elektrolyte sowie CD4-Anzahl und Viruslast (wenn HIV-positiv und in den letzten 12 Monaten kein Ergebnis verfügbar oder klinisch indiziert) und einer einzelnen (5 ml) EDTA- und Serumprobe zur Aufbewahrung. Wenn die CD4-Zahl <350 Zellen/mm3 oder die HIV-Viruslast >1000 Kopien/ml beträgt, werden die Teilnehmer zur weiteren Behandlung gemäß den nationalen Richtlinien an ihre örtliche HIV-Klinik weitergeleitet.
• Die Spirometrie vor und nach der Bronchodilatation wird von einem geschulten Mitglied des Studienteams durchgeführt, wobei die Daten elektronisch aufgezeichnet werden

Wichtig ist, dass allen Teilnehmern, die sich als Raucher identifizieren, eine kurze Intervention zur Raucherentwöhnung angeboten wird.

Teilnehmer für den qualitativen Teil der Studie werden aus der Kohorte der Bergleute und relevanten Interessengruppen rekrutiert, basierend auf einer gezielten Probenahme und der Bereitschaft der Teilnehmer, sich zu beteiligen. Für diese Gruppe wird eine separate Patienteninformationsbroschüre und ein Verfahren zur Einwilligung nach Aufklärung durchgeführt. Um zu versuchen, Stichprobenverzerrungen zu reduzieren, werden die Interessengruppen durch eine Konsensentscheidung des Forschungsteams eingeladen. Einzelpersonen und Gruppen von Bergleuten werden von den Teilnehmern zu Vorführungen an mehreren verschiedenen Tagen eingeladen, die gleichmäßig über den Rekrutierungszeitraum verteilt sind.

Nachverfolgen

Während der Nachuntersuchung erhalten Kohortenteilnehmer nach etwa 6 und 12 Monaten zwei telefonische Nachuntersuchungstermine. Diese Termine dienen der Feststellung des aktuellen Standorts, des kurzen Gesundheitszustands und des beruflichen Status.

Ein zweiter und letzter persönlicher Studienbesuch im 18. Monat umfasst Folgendes:

• Ein Fragebogen zur Änderung der beruflichen Rolle und des beruflichen Status, zu Atemwegssymptomen und neuen Atemwegserkrankungen sowie zur Änderung des wirtschaftlichen Status
• Wiederholen Sie das Sputum und die Tests mit den gleichen Verfahren wie beim Besuch im Monat Null
• Ein digitaler CXR
• Spirometrie mit Reversibilitätstest
• Freiwillige Beratung und Tests auf HIV mit Anbindung an die Pflege
• Venenpunktion mit Proben, die für FBC, U+E, CRP geschickt werden, und einer einzelnen (5 ml) EDTA- und Serumprobe, die zur Lagerung aufbewahrt wird.

Darüber hinaus werden die Teilnehmer der Bergbaukohorte während der Nachbeobachtungszeit aufgefordert, die Arbeitsklinik am KIDH aufzusuchen, wenn bei ihnen neue Atemwegssymptome auftreten, die einer Untersuchung bedürfen. Ihre Reisekosten werden ihnen erstattet. Tests und Behandlungen für Tuberkulose und HIV sind in der Klinik kostenlos. Gemäß den Standard-TB-Diagnoseprotokollen am KIDH werden Sputumproben mit Xpert getestet und zur TB-Kultur geschickt. Positive Kulturergebnisse werden an WGS gesendet. Die Ergebnisse aller Teilnehmer, die positiv auf Tuberkulose getestet wurden, werden mithilfe des elektronischen Aufzeichnungssystems des tansanischen Nationalen Tuberkuloseprogramms weiterverfolgt und kontaktiert, um zur Teilnahme zu ermutigen, wenn ein Verlust zur Nachverfolgung festgestellt wird. Die Nachbeobachtung ist auf die Dauer der Tuberkulosebehandlung beschränkt (6 Monate bei medikamentenempfindlicher Tuberkulose, 9 Monate bei MDR-Tuberkulose).

Probengröße

Die beste Schätzung der Prävalenz von Silikose bei Tansanit-Bergleuten liegt bei 30 % (99/330), nach einem mittleren (IQR) von 5 (4-7) Jahren Beschäftigung in den Minen. Lokale Messungen von alveolengängiger Kieselsäure deuten auf sehr hohe durchschnittliche Expositionswerte hin (bis zu 10,6 mg/m3). Es gibt keine lokalen Daten, auf denen die Stichprobengröße für eine Studie zum Krankheitsverlauf berechnet werden könnte. Daher haben wir Informationen aus Längsschnittstudien von Arbeitskräften mit vergleichsweise hoher Kieselsäureexposition verwendet. In einer Studie mit Schieferstiftarbeitern in Indien mit einer Ausgangsprävalenz von 55 % hatten 32 % von 279 Arbeitern eine progressive Silikose (definiert als gemäß der ILO-Klassifikation eine Zunahme von ≥2 Schritten in der Häufigkeit kleiner Trübungen oder ein ≥ 1-stufiger Anstieg der Größe kleiner oder großer Trübungen oder das Vorhandensein neuer großer Trübungen) über einen Zeitraum von 16 Monaten. Diese Zahl kommt der Zahl der Tunnelbauer von Hawk's Nest in den USA nahe, von denen viele innerhalb von 18 Monaten starben; und auf diejenigen in Populationen von Sandstrahlern in der Türkei (82 % Fortschritt über 4 Jahre) und im Golf von Mexiko (52 % über 2 Jahre).

Auf dieser Grundlage haben wir vorsichtig geschätzt, dass 20 % einer Stichprobe von Tansanit-Bergleuten über einen Zeitraum von 18 Monaten eine Progression zeigen werden; Die Gesamtzahl umfasst 1 von 3 Arbeitnehmern mit Silikose zu Studienbeginn und weitere 10 % mit einer Vorfallerkrankung.

Unter Verwendung einer Normalnäherung eines Binomialmodells, eines Konfidenzintervalls von +/-5 % und eines Signifikanzniveaus α=0,05 mit einer Trennschärfe von 95 % erhalten wir eine Stichprobengröße von 246 (geschätzte Anzahl von Ergebnissen = 49). Um Minencluster zu berücksichtigen und einen ICC von 0,01 (höher als der übliche ICC am Arbeitsplatz von <0,003) zu verwenden, haben wir einen Designfaktor von 1,49 (1 + ICC(n'-1), wobei n' = durchschnittliche Clustergröße) angewendet. , wodurch sich die erforderliche Stichprobengröße auf 367 oder 410 erhöht, wenn man von einem Verlust von 10 % bei der Nachverfolgung ausgeht. Basierend auf einer geschätzten Tuberkulose-Prävalenz von 6 % und unter Verwendung des gleichen Ansatzes wird diese Studie in der Lage sein, die Prävalenz auf ein 95 %-Konfidenzintervall von +/-2,3 % zu schätzen. Unter der Annahme von 1200 Community-Mitgliedern und einer PTB-Prävalenz von 8 % (100 Community-Fälle) können wir ebenfalls feststellen, ob 60 % der Community-Fälle von Bergleuten stammen (α=0,05, Leistung 95 %).