Silicosi e silicotubercolosi tra i minatori di pietre preziose su piccola scala nel nord della Tanzania (SilicoTB)

Sfondo

ASM produce un quarto della fornitura globale di metalli chiave per l’industria elettronica e fornisce occupazione diretta a circa 45 milioni di persone. Circa 10 milioni vivono nell’Africa sub-sahariana (SSA), di cui oltre 1 milione lavora in Tanzania. L’ASM è caratterizzata da insicurezza professionale e bassi livelli di sicurezza e protezione ambientale, ma c’è poca ricerca sui suoi rischi, in particolare di malattie respiratorie e trasmissibili.

La silicosi è una malattia respiratoria professionale causata dall'inalazione di silice cristallina respirabile (RCS). Di solito si manifesta in modo irreversibile dopo decenni di esposizione, sebbene la malattia accelerata associata ad elevate esposizioni iniziali possa portare a insufficienza respiratoria entro 1-2 anni. Per quanto ne sappiamo, la silicosi è stata esaminata solo in due popolazioni ASM. Innanzitutto in Brasile, dove sono state riportate prove radiografiche nel 37% dei 348 attuali ed ex minatori e, più recentemente, in Zimbabwe, dove è stata segnalata una prevalenza dell'11% tra 514 attuali minatori.

L'esposizione alla silicosi e alla RCS aumenta il rischio di tubercolosi polmonare (PTB); una recente meta-analisi ha riportato un aumento di quattro volte (RR 4,01, IC 95% 2,88-5,58) nel rischio relativo di pretermine pretermine nei minatori affetti da silicosi. È noto che nei minatori affetti da silicosi l’HIV aumenta anche il rischio di tubercolosi in modo moltiplicativo. Di conseguenza, in quattro studi recenti condotti su lavoratori delle ASM dell'Africa sub-sahariana è stata segnalata un'elevata prevalenza di parto prenatale, compresa tra il 3% e il 14%(6-9). Il ruolo dei minatori nella trasmissione della PTB a livello comunitario è di notevole importanza per la salute pubblica, ma rimane poco chiaro; il sequenziamento dell’intero genoma (WGS) è il metodo disponibile più accurato per valutarlo. La prevalenza dell’HIV tra le popolazioni minerarie su piccola scala varia dall’1,8 al 18%(12,13). Il ruolo dell'HIV nello sviluppo e nella progressione della silicosi non è chiaro e necessita di ulteriori studi; con uno studio che mostra che riduce il rischio di silicosi mentre uno studio separato mostra un aumento del rischio di silicosi.

L’OMS fornisce una forte raccomandazione per lo screening tra le popolazioni esposte alla silice. Questa raccomandazione si basa su un numero stimato di 36 necessari per lo screening (IQR 21-93) in contesti ad alta incidenza e su un aumento della mortalità per tubercolosi tra i minatori affetti da silicosi (aOR 3,0, IC al 95% 1,4-6,3). con una corrispondente riduzione dell’82% della mortalità nei minatori affetti da tubercolosi sottoposti a screening rispetto a quelli non sottoposti a screening. Nonostante questa raccomandazione, tuttavia, esistono prove limitate – in particolare nell’Africa sub-sahariana e negli ultimi due decenni – di metodi ottimizzati per raggiungere questo obiettivo. Al di là dello screening, differenziare silicosi, tubercolosi e silicotubercolosi è clinicamente impegnativo e porta a classificazioni errate in tutte le diagnosi. I sintomi sono comuni tra i minatori; ad esempio, negli studi di screening della tubercolosi ASM, tra il 23 e il 39% soddisfa i criteri sintomatici per la presunta tubercolosi (6,8,9). Allo stesso modo, vi è una crescente consapevolezza del fatto che la tubercolosi subclinica (senza sintomi) sia comune e svolga un ruolo importante nella trasmissione. Uno strumento di screening che, da solo o in tandem con gli approcci attuali, migliori la sensibilità e la specificità per la tubercolosi sarebbe utile a livello diagnostico e programmatico, consentendo potenzialmente l’allocazione di risorse verso individui a rischio più elevato. Un metodo recentemente studiato che si è dimostrato promettente nel soddisfare il profilo del prodotto target dell'OMS con una sensibilità del 90% e una specificità del 70% per uno strumento di triage è la proteina C-reattiva (CRP). Il test della CRP può essere eseguito presso il punto di cura per meno di 2-3 dollari. Più recentemente, le linee guida dell’OMS hanno raccomandato che la PCR (con una soglia >5 mg/l) possa essere utilizzata nello screening della tubercolosi tra gli adulti e gli adolescenti che vivono con l’HIV.

La pietra preziosa tanzanite viene estratta esclusivamente in una striscia di terra di 5x2 km a Mererani, nel nord della Tanzania. I minatori utilizzano pozzi profondi e tecniche di base. Tre fonti di prova sollevano la preoccupazione che il carico di silicosi e PTB tra i circa 9.000-12.000 minatori di tanzanite ASM sia elevato. Innanzitutto, una recente indagine trasversale su 330 minatori ha stimato una prevalenza di silicosi del 30% sulla radiografia del torace e una prevalenza di pretermine prenatale confermata microbiologicamente del 6% tra i minatori e dell'8% nella comunità circostante. I minatori avevano un’età media di 35 anni e solo 5 anni di lavoro. (comunicazione personale - A Mbuya). In secondo luogo, una serie di casi provenienti dall'ospedale terziario di riferimento locale ha rilevato che una diagnosi primaria di silicosi o silicotubercolosi rappresentava il 22% dei ricoveri respiratori; oltre la metà aveva meno di 45 anni e il 63% necessitava di ossigenoterapia (dati presentati alla conferenza IUTLD 2021). In terzo luogo, in una clinica occupazionale per minatori e le loro famiglie, il 22% dei 315 minatori presentava silicosi alla radiografia del torace (CXR) e il 18% dei 243 testati aveva confermato PTB (comunicazione personale - S Mpagama).

Motivazione dello studio

Esistono prove evidenti di rischi professionali significativi che comportano un elevato carico di silicosi aggressiva nei giovani minatori di tanzanite e un elevato carico di tubercolosi tra i minori e la comunità. Utilizzando un disegno di studio prospettico di coorte saremo in grado di descrivere il tasso di cambiamento della silicosi, importante per comprendere il carico della malattia. È importante sottolineare che, nel caso della ricerca occupazionale, lo studio prospettico riduce il rischio di pregiudizi da parte del lavoratore sano.

Le prove trasversali sono altamente indicative di un elevato carico di silicosi aggressiva nei giovani minatori di tanzanite. Per comprendere – e in definitiva prevenire – i rischi, è necessario uno studio prospettico. La prevalenza di PTB è elevata anche tra i minatori e la comunità locale.

Il nostro studio mira quindi a caratterizzare la progressione della silicosi in una coorte di minatori di tanzanite e a misurare la prevalenza del parto pretermine e i modelli di trasmissione in una popolazione trasversale e selezionata di minatori e membri della comunità. Data l’elevata prevalenza di PTB tra i minatori, sono necessari metodi di triage migliorati e l’utilizzo del CRP rappresenta un approccio fattibile ed economicamente vantaggioso.

È importante sottolineare che sono disponibili strategie di prevenzione economicamente vantaggiose per la silicosi (20,21) e la tubercolosi. Una migliore conoscenza dell’entità del problema della silicosi nelle comunità tanzanite e una migliore comprensione delle potenziali barriere e opportunità di implementazione informeranno strategie preventive mirate e appropriate.

Questo studio fa parte di una partnership di lunga data tra KIDH e la comunità mineraria che fornisce assistenza clinica ed esegue ricerca clinica. Attraverso l’identificazione delle malattie respiratorie professionali, della silicosi e della tubercolosi, i minatori avranno accesso a cure e cure. A lungo termine questo studio, in base ai suoi risultati, e la collaborazione con l'Imperial College fornisce una piattaforma per studi interventistici potenzialmente mirati a ridurre l'esposizione alla RCS e la silicosi e la tubercolosi. Identificando i gruppi di minatori o le caratteristiche dei minatori che corrono rischi più elevati di malattie – ad esempio i minatori che svolgono attività di trivellazione – potremmo essere in grado di intervenire in modo efficace e prevenire i rischi associati a questi gruppi. È importante sottolineare che, nel caso della tubercolosi, prevenire la malattia in un gruppo di minatori può anche ridurre il rischio di trasmissione all’interno della comunità: anche la comprensione di questa dinamica è un aspetto del nostro studio.

Più in generale, la comunità ASM è una parte vitale dell’economia globale. Promuovendo un ambiente di lavoro sicuro e protetto, il nostro studio informa direttamente gli obiettivi di sviluppo sostenibile delle Nazioni Unite (SDG 8.8). Considerata la numerosa popolazione mondiale di minatori artigianali – di cui 1 milione ha sede in Tanzania – i nostri studi sarebbero di importanza e applicabilità globali.

Obiettivi

Obiettivi primari

Ampio: verificare l'ipotesi che i minatori di tanzanite su piccola scala abbiano un alto tasso di silicosi rapidamente progressiva, caratterizzata da cambiamenti nella radiologia del torace e marcatori di compromissione respiratoria in un periodo di 18 mesi. Inoltre, ipotizziamo che il tasso sia direttamente correlato all'elevata esposizione a RCS e sia modificato dalla presenza di PTB e HIV.

Specifico: misureremo il cambiamento nella classificazione ILO delle pneumoconiosi nell'arco di 18 mesi in una coorte di 410 minatori di tanzanite su piccola scala e testeremo se questo è correlato all'esposizione cumulativa a RCS.

Obiettivi secondari

1. Ampio: testare l'ipotesi che i minatori di tanzanite su piccola scala abbiano un'elevata prevalenza di PTB che è direttamente correlata all'elevata esposizione a RCS durante l'attività mineraria ed è modificata dalla presenza di silicosi e HIV.

   Specifico: misureremo la prevalenza di PTB confermata microbiologicamente e testeremo se questa è correlata all'esposizione cumulativa a RCS in uno studio trasversale entro la fine del primo trimestre del periodo di studio.

2. Ampio: verificare l'ipotesi che la proporzione di casi di PTB raggruppati tra i minatori di tanzanite e la comunità sia elevata e che la proporzione di casi comunitari trasmessi dai minatori sia superiore alla proporzione trasmessa all'interno della comunità.

   Specifico: utilizzeremo metodi di sequenziamento dell'intero genoma per osservare se i casi di PTB da uno studio trasversale e di coorte di 18 mesi sono raggruppati e se un membro della comunità ha maggiori probabilità di aver contratto la tubercolosi da un minatore o da un membro della comunità.

3. Ampio: verificare l'ipotesi che la morbilità correlata alle malattie professionali tra i minatori di tanzanite si traduca in perdite economiche "catastrofiche".

   Specifico: utilizzando strumenti standardizzati, misureremo i costi del trattamento della tubercolosi e della silicosi in un gruppo di minatori di 18 mesi e confronteremo questi costi con una definizione standard di costi catastrofici per il trattamento della tubercolosi.

4. Ampio: verificare se l'aggiunta della misurazione della proteina C-reattiva (CRP) agli algoritmi standard di screening PTB nei minatori di tanzanite ne migliora la sensibilità e la specificità.

   Specifico: testeremo la sensibilità, la specificità e l'area sotto la curva operativa del ricevitore della CRP rispetto a uno standard di riferimento colturale, per la diagnosi di tubercolosi in uno studio trasversale entro la fine del primo trimestre del periodo di studio.

5. Ampio: utilizzare il WGS per determinare i tassi di resistenza ai farmaci Mtb nella comunità mineraria ed esaminare quale percentuale di casi resistenti ai farmaci sono associati a silicosi e clustering in un periodo di 18 mesi.

   Specifico: descriveremo la proporzione e le caratteristiche degli isolati di tubercolosi resistenti ai farmaci da uno studio di coorte di 18 mesi identificati mediante sequenziamento dell'intero genoma.

6. Ampio: suscitare la comprensione da parte degli stakeholder delle cause delle malattie respiratorie professionali e l’accettabilità degli interventi progettati per ridurre i rischi.

Specifico: utilizzeremo metodi qualitativi, comprese interviste e focus group, per esplorare la comprensione delle parti interessate sulle malattie respiratorie professionali e sui possibili interventi entro la fine del secondo trimestre dello studio.

Metodologia

Per raggiungere il nostro obiettivo primario stabiliremo uno studio di coorte rappresentativo e prospettico di 410 minatori di tanzanite su piccola scala e misureremo la loro prevalenza di base di silicosi, pretermine e infezione da HIV utilizzando metodi validati. La nostra misura di esito principale sarà il cambiamento nella radiografia del torace utilizzando la scala dell'Organizzazione Internazionale del Lavoro (ILO) nel corso del periodo di studio di 18 mesi, a partire dal primo trimestre del 2023 e terminando nel terzo trimestre del 2024. Misureremo anche i sintomi respiratori e la funzionalità polmonare attraverso la spirometria. Il questionario è progettato per durare dai 20 ai 25 minuti.

Per misurare la prevalenza del parto pretermine tra i minatori (obiettivo secondario 1), esamineremo i minatori nella coorte per il pretermine pretermine al momento dell'arruolamento e a 18 mesi utilizzando un approccio di screening completo dei sintomi e della radiografia del torace, seguito da un test molecolare chiamato GeneXpert (Xpert) e dell'espettorato cultura. Il PTB sarà definito come un risultato positivo alla coltura o all'Xpert.

Durante il follow-up dello studio, i minatori saranno invitati a frequentare la clinica del lavoro presso l'Ospedale per le malattie infettive di Kibong'oto se temono di avere pretermine pretermine; I test e le cure per la tubercolosi e l'HIV sono gratuiti presso la clinica.

Per studiare il raggruppamento di PTB all'interno delle miniere (obiettivo secondario 2), intraprenderemo un WGS su campioni di Mycobacterium tuberculosis (Mtb) positivi alla coltura provenienti dal gruppo minerario e dai loro contatti (> 18 anni di età). Determineremo la percentuale di casi derivanti dalla trasmissione all’interno delle miniere identificando i casi raggruppati rispetto ai casi non raggruppati. La nostra pipeline WGS ci consentirà anche di accertare la percentuale di minatori con resistenza ai farmaci anti-TBC (obiettivo secondario 5) e di speciare gli isolati di TB.

In un sondaggio trasversale e collegato, arruoleremo circa 2400 minatori e membri della comunità provenienti da un programma di screening in corso a livello comunitario, condotto dal Kibong'oto Infectious Diseases Hospital (KIDH), e da casi incidenti di tubercolosi provenienti dal locale Centro sanitario Mererani e clinica KIDH. Tra gli individui sintomatici eseguiremo il test Xpert e la coltura Mtb, con le colture positive che procederanno al WGS. Raccoglieremo dati demografici e sui fattori di rischio PTB sui partecipanti iscritti e combineremo questo set di dati con la coorte del minatore per creare un set di dati combinato di campioni Mtb WGS. Eseguendo il WGS su tutte le colture positive, possiamo determinare la proporzione di casi comunitari derivanti da minatori in base alla loro associazione filogenetica. Investigheremo quindi i fattori di rischio tra i casi raggruppati e quelli non raggruppati e se questo viene modificato essendo un minatore/non minatore. Il questionario trasversale è progettato per richiedere meno di 5 minuti.

Per studiare il cambiamento nello stato economico (obiettivo secondario 3) utilizzeremo metodi di questionario per misurare i cambiamenti nello stato occupazionale, il reddito mensile stimato e la spesa sanitaria dei minatori nella coorte in un periodo di 18 mesi. Successivamente determineremo se si è verificata una perdita economica catastrofica, utilizzando una definizione standard. L'aggiunta del CRP e del test dello schermo telefonico (PoST) ai test di triage tra i minatori consentirà di verificare se l'accuratezza diagnostica dello screening per la presenza di PTB tra i minatori può essere migliorata (obiettivo secondario 4).

Un sottogruppo di stakeholder sarà invitato a prendere parte a interviste qualitative semi-strutturate e focus group (obiettivo secondario 6). Il numero di partecipanti sarà determinato dalla saturazione dei dati, tuttavia teoricamente si prevede che siano circa 20 individui e, analogamente, 4-5 sessioni di focus group da 4-8 individui. Le interviste e i focus group avranno la durata prevista rispettivamente di circa 20 e 60 minuti. A questi soggetti interessati verrà chiesto di comprendere le cause e l'eziologia delle malattie respiratorie tra loro stessi e i loro colleghi di lavoro, e riguardo alla potenziale accettabilità degli interventi progettati per ridurre il rischio di malattie acquisite sul lavoro. Utilizzeremo il modello di capacità, opportunità, motivazione, comportamento (COM-B) per comprendere, da una prospettiva teoricamente informata, le opportunità e le barriere agli interventi. . Le interviste (condotte in swahili) saranno registrate, trascritte, rese anonime e analizzate utilizzando l'analisi tematica.

Infine, nei partecipanti che forniscono un consenso specifico, gli isolati di colture di espettorato e Mtb di entrambi gli studi e il siero dello studio di coorte verranno conservati in congelatori a -20 C presso l'Ospedale per le malattie infettive di Kibong'oto per studi futuri. Sarà necessaria un'approvazione etica separata per studi futuri su questi campioni conservati.

Procedura di studio

le persone che partecipano al programma di screening della tubercolosi che soddisfano i criteri di ammissibilità sia per il solo sondaggio trasversale, sia per gli studi trasversali e di coorte, saranno identificate dal personale dello studio coinvolto nel programma di screening e avranno l'opportunità di prendere parte agli studi . Qualora esprimano interesse, diversi membri del personale intraprenderanno un processo di consenso informato (Appendice 1) e la successiva iscrizione allo studio. Il processo di consenso includerà la fornitura di una scheda informativa al potenziale partecipante. Al partecipante verrà concesso il tempo per leggere questo documento o, nel caso in cui sia analfabeta, gli verrà letto dal membro del personale dello studio.

Sia lo studio di coorte che l’indagine trasversale utilizzeranno i dati di routine raccolti come parte dello screening standard della tubercolosi. Ciò includerà dati demografici, dati sui sintomi, CXR, screening HIV e (ove applicabile) un risultato GeneXpert. Il consenso informato sarà acquisito su moduli cartacei. Tutti i risultati saranno resi disponibili al partecipante non appena saranno completati, ad esempio i rapporti CXR (dal radiologo in loco - vedere Appendice 2) e i risultati Xpert saranno disponibili il giorno stesso e verranno forniti al partecipante.

Oltre ai partecipanti identificati durante il programma di screening della tubercolosi, i contatti all’interno delle miniere e nelle case delle persone identificate come affette da tubercolosi verranno tracciati per la tubercolosi e invitati al test. Per i minatori, lo faremo contattando i gestori delle miniere e chiedendo loro di invitare compagni di squadra o altri contatti stretti del caso identificato. Per i contatti domiciliari, se sono in grado di partecipare al programma di screening, chiederemo al caso di incoraggiare i loro contatti familiari a partecipare. Se sono più distanti offriremo due opzioni: campioni di espettorato etichettati possono essere portati a casa e portati al programma di screening oppure contatteremo gli ufficiali locali di controllo della tubercolosi nell'area del nucleo familiare del caso, che organizzeranno il test. I casi identificati saranno collegati a programmi di trattamento locali. Inoltre, ai pazienti Xpert positivi alla tubercolosi incidente che frequentano il centro sanitario Mererani/KIDH durante un periodo di tre mesi intorno al periodo dello studio verrà offerta l'opportunità di iscriversi all'indagine trasversale, se soddisfano i criteri di ammissibilità.

Per i partecipanti alla coorte, le visite di studio faccia a faccia avranno luogo al mese 0 e al mese 18, in concomitanza con le visite del programma di screening della tubercolosi. Queste date sono attualmente stimate al primo trimestre del 2023 e al terzo trimestre del 2024. Verranno organizzate ulteriori visite telefoniche ogni 6 e 12 mesi. Questi e la visita di 18 mesi sono dettagliati nella Sezione 5.

La raccolta di dati di routine per lo screening dei partecipanti all’indagine trasversale comprende:

• Questionario sul programma nazionale contro la tubercolosi e la lebbra in cui vengono richiesti dati demografici e sintomi della tubercolosi, somministrato dal personale dello studio e trascritto elettronicamente utilizzando il software REDCap
• Un CXR digitale (tutti i minatori e i membri della comunità che risultano positivi allo screening dei sintomi dell'OMS) con i rapporti iniziali forniti dal tecnico di radiologia in loco
• Consulenza volontaria e test per l'HIV con collegamento alle cure
• Per quelli con uno screening dei sintomi positivo per la tubercolosi, test dell'espettorato per la tubercolosi con GeneXpert.

Ulteriori test e raccolta dati, come parte dell'indagine trasversale, includeranno:

• Per i minatori, test tramite puntura sul dito per la CRP utilizzando il dispositivo iChroma™ M3 presso il punto di cura

• Per i partecipanti risultati positivi alla tubercolosi (stimato in circa il 20-30% sulla base di studi precedenti) verrà richiesta una serie di due campioni di espettorato che verranno raggruppati e poi suddivisi con 1 ml portato avanti per il test Xpert (come indicato nei test di routine) e il metà rimanente trattenuta.

  • Per i partecipanti della comunità allo studio trasversale, se il campione Xpert è positivo, verrà prelevato il secondo campione conservato per la coltura Mtb.
  • Per i minatori partecipanti allo studio trasversale o di coorte, tutti i campioni di espettorato trattenuti saranno sottoposti a coltura di Mtb.
  • Tutti i risultati positivi della coltura Mtb, da entrambi gli studi, verranno sottoposti a WGS.
  • A tutto il personale verranno insegnate semplici tecniche per migliorare la produzione dei campioni. Le procedure per l'ottenimento, la manipolazione e l'elaborazione dei campioni di espettorato seguiranno le linee guida di laboratorio standardizzate KIDH.
  • Tutti i campioni di colture di Mtb positivi verranno conservati a -20°C secondo i protocolli standard di laboratorio KIDH.
  • Verranno raccolti campioni di tampone dallo schermo del telefono cellulare dei partecipanti. La PCR in tempo reale verrà utilizzata per identificare Mtb nel campione PoST come in Young et al 2021. Questa operazione verrà eseguita in un secondo momento. Poiché si tratta di risultati sperimentali, non è possibile utilizzarli clinicamente.

Ulteriori test e raccolta dati, come parte dello studio di coorte, includeranno:

• Un questionario che chiede informazioni sui sintomi respiratori e sull'anamnesi respiratoria pregressa, sull'esposizione alla polvere correlata al lavoro e sullo stato economico. Anche questo sarà gestito dal personale dello studio.
• Venipuntura con campioni inviati per FBC, funzionalità renale ed elettroliti, conta di CD4 e carica virale (se HIV positivo e nessun risultato disponibile negli ultimi 12 mesi, o clinicamente indicato) e un singolo (5 ml) di EDTA e campione di siero conservati per la conservazione. Se la conta dei CD4 è <350 cellule/mm3 o la carica virale dell'HIV è >1000 copie/ml, i partecipanti verranno collegati alla loro clinica HIV locale per ulteriore gestione, secondo le linee guida nazionali.
• La spirometria pre e post broncodilatatore sarà effettuata da un membro addestrato del gruppo di studio con i dati registrati elettronicamente

È importante sottolineare che per tutti i partecipanti che si identificano come fumatori, verrà fornito un breve intervento per smettere di fumare.

I partecipanti per l'elemento qualitativo dello studio saranno reclutati dal gruppo dei minatori e dalle parti interessate pertinenti sulla base del campionamento mirato e della volontà dei partecipanti di essere coinvolti. Per questo gruppo verranno realizzati un opuscolo informativo separato per il paziente e un processo di consenso informato. Per tentare di ridurre gli errori di campionamento, le parti interessate saranno invitate tramite una decisione consensuale da parte del gruppo di ricerca. Gli individui e i gruppi di minatori saranno invitati dai partecipanti allo screening in più giorni diversi, distribuiti equamente durante il periodo di reclutamento.

Seguito

Durante il follow-up, i partecipanti alla coorte riceveranno due appuntamenti di follow-up telefonico a circa 6 e 12 mesi. Questi appuntamenti hanno lo scopo di accertare la loro posizione attuale, il breve stato di salute e lo stato occupazionale.

Una seconda e ultima visita di studio in presenza al mese 18 comporterà:

• Un questionario che chiede informazioni sul cambiamento del ruolo e dello status professionale, sui sintomi respiratori e sulle nuove condizioni respiratorie e sul cambiamento dello status economico
• Ripetere l'espettorato e i test utilizzando le stesse procedure delineate nella visita del mese zero
• Un CXR digitale
• Spirometria con test di reversibilità
• Consulenza volontaria e test per l'HIV con collegamento alle cure
• Venipuntura con campioni inviati per FBC, U+E, CRP e un singolo campione (5 ml) di EDTA e siero conservato per la conservazione.

Inoltre, durante il periodo di follow-up, i partecipanti al gruppo minerario saranno incoraggiati a frequentare la clinica occupazionale del KIDH se presentano nuovi sintomi respiratori che richiedono indagini. Verranno rimborsate le spese di viaggio. I test e le cure per la tubercolosi e l'HIV presso la clinica sono gratuiti. Secondo i protocolli standard di diagnosi della tubercolosi presso KIDH, i campioni di espettorato verranno testati con Xpert e inviati per la coltura della tubercolosi. I risultati della coltura positiva verranno inviati per WGS. I risultati per tutti i partecipanti che risultano positivi alla tubercolosi saranno seguiti utilizzando il sistema di registrazione elettronica del programma nazionale tanzaniano per la tubercolosi e contattati per incoraggiare la partecipazione se si nota una perdita al follow-up. Il follow-up sarà limitato alla durata del trattamento della tubercolosi (6 mesi per la tubercolosi sensibile ai farmaci, 9 mesi per la tubercolosi multiresistente)

Misura di prova

La migliore stima della prevalenza della silicosi nei minatori di tanzanite è del 30% (99/330) a seguito di una mediana (IQR) di 5 (4-7) anni di lavoro nelle miniere. Le misurazioni locali della silice respirabile indicano livelli di esposizione medi molto elevati (fino a 10,6 mg/m3). Non ci sono dati locali su cui basare il calcolo della dimensione del campione per uno studio sulla progressione della malattia, quindi abbiamo utilizzato informazioni provenienti da studi longitudinali su forza lavoro con esposizioni alla silice comparabilmente elevate. In uno studio condotto su lavoratori di matite in ardesia in India, con una prevalenza al basale del 55%, il 32% di 279 lavoratori presentava una silicosi progressiva (definita come, utilizzando la classificazione ILO, un aumento di ≥ 2 gradini nella profusione di piccole opacità, o un ≥ aumento di 1 passo nella dimensione di opacità piccole o grandi, o presenza di nuove opacità grandi) nel corso di un follow-up di 16 mesi. Questa cifra è vicina a quella dei tunneller Hawk's Nest negli Stati Uniti, molti dei quali morirono in un periodo di 18 mesi; e a quelli riscontrati nelle popolazioni di sabbiatori in Turchia (82% di progressione in 4 anni) e nel Golfo del Messico (52% in 2 anni).

Su questa base, abbiamo stimato in modo conservativo che il 20% di un campione di minatori di tanzanite mostrerà una progressione nell'arco di 18 mesi; il totale comprende 1 lavoratore su 3 con silicosi al basale e un ulteriore 10% con malattia incidente.

Utilizzando un'approssimazione normale di un modello binomiale, un intervallo di confidenza di +/-5% e un livello di significatività α=0,05 con potenza 95%, ci fornisce una dimensione del campione di 246 (numero stimato di risultati=49). Per tenere conto del raggruppamento delle miniere e utilizzando un ICC di 0,01 (superiore al normale ICC sul posto di lavoro di <0,003), abbiamo applicato un fattore di progettazione di 1,49 (1 + ICC(n'-1), dove n' = dimensione media del cluster) , aumentando la dimensione del campione richiesta a 367, o 410 ipotizzando una perdita del 10% per il follow-up. Sulla base di una prevalenza stimata della tubercolosi del 6% e utilizzando lo stesso approccio, questo studio sarà in grado di stimare la prevalenza con un intervallo di confidenza al 95% di +/- 2,3%. Allo stesso modo, assumendo 1200 membri della comunità e una prevalenza di PTB dell’8% (100 casi nella comunità), saremo in grado di rilevare se il 60% dei casi nella comunità proviene da minatori (α=0,05, potenza 95%).