Silicose en silicotuberculose onder kleinschalige edelsteenmijnwerkers in Noord-Tanzania (SilicoTB)

Achtergrond

ASM produceert een kwart van het mondiale aanbod van belangrijke metalen voor de elektronica-industrie en biedt directe werkgelegenheid aan naar schatting 45 miljoen mensen. Ongeveer 10 miljoen mensen bevinden zich in het ten zuiden van de Sahara gelegen deel van Afrika (SSA), van wie ruim 1 miljoen in Tanzania werken. ASM wordt gekenmerkt door beroepsonzekerheid en een laag veiligheids- en milieubeschermingsniveau, maar er is weinig onderzoek gedaan naar de risico's ervan, met name op het gebied van ademhalings- en overdraagbare ziekten.

Silicose is een beroepsziekte van de luchtwegen die wordt veroorzaakt door het inademen van inadembaar kristallijn silica (RCS). Het manifesteert zich meestal, onomkeerbaar, na decennia van blootstelling, hoewel een versnelde ziekte geassocieerd met hoge initiële blootstelling binnen 1-2 jaar kan leiden tot respiratoire insufficiëntie. Voor zover ons bekend is silicose slechts bij twee ASM-populaties onderzocht. Ten eerste in Brazilië, waar radiologisch bewijsmateriaal werd gerapporteerd bij 37% van 348 huidige en ex-mijnwerkers en, meer recentelijk, in Zimbabwe, waar een prevalentie van 11% onder 514 huidige mijnwerkers wordt gerapporteerd.

Silicose en blootstelling aan RCS verhogen het risico op longtuberculose (PTB); een recente meta-analyse rapporteerde een viervoudige toename (RR 4,01, 95% BI 2,88-5,58) in het relatieve risico op PTB bij mijnwerkers met silicose. Het is bekend dat HIV bij mijnwerkers met silicose ook het risico op tuberculose multiplicatief verhoogt. Dienovereenkomstig is een hoge PTB-prevalentie van tussen de 3% en 14% gerapporteerd in vier recente onderzoeken onder ASM-werknemers ten zuiden van de Sahara(6-9). De rol van mijnwerkers bij de overdracht van PTB in de gemeenschap is van aanzienlijk belang voor de volksgezondheid, maar blijft onduidelijk; Whole Genome Sequencing (WGS) is de meest nauwkeurige beschikbare methode om dit te beoordelen. De HIV-prevalentie onder kleinschalige mijnbouwpopulaties varieert van 1,8 tot 18%(12,13). De rol van HIV bij de ontwikkeling en progressie van silicose is onduidelijk en behoeft verder onderzoek; waarbij uit één onderzoek blijkt dat het het risico op silicose vermindert, terwijl uit een afzonderlijk onderzoek een verhoogd risico op silicose blijkt.

De WHO geeft een krachtige aanbeveling voor screening onder aan silica blootgestelde populaties. Deze aanbeveling is gebaseerd op een geschat aantal dat nodig is voor screening van 36 (IQR 21-93) in omgevingen met hoge incidentie en een verhoogde sterfte door tuberculose onder mijnwerkers met silicose (aOR 3,0, 95% BI 1,4-6,3). met een overeenkomstige reductie van 82% in de sterfte onder gescreende mijnwerkers in vergelijking met niet-gescreende mijnwerkers met tuberculose. Ondanks deze aanbeveling is er echter beperkt bewijs – vooral uit het ten zuiden van de Sahara gelegen deel van Afrika en in de afgelopen twintig jaar – van geoptimaliseerde methoden om dit te doen. Naast screening is het differentiëren van silicose, tuberculose en silicotuberculose een klinische uitdaging, wat leidt tot verkeerde classificatie bij alle diagnoses. Symptomen komen vaak voor bij mijnwerkers; In onderzoeken naar ASM-tbc-screening voldoet bijvoorbeeld tussen de 23 en 39% aan de symptomatische criteria voor vermoedelijke tuberculose(6,8,9). Op dezelfde manier groeit het besef dat subklinische (geen symptomen) tuberculose veel voorkomt en een belangrijke rol speelt bij de overdracht. Een screeningsinstrument dat, alleen of in combinatie met de huidige benaderingen, de gevoeligheid en specificiteit voor tuberculose verbetert, zou diagnostisch en programmatisch nuttig zijn, en mogelijk de toewijzing van middelen aan personen met een hoger risico mogelijk maken. Een onlangs onderzochte methode die veelbelovend is gebleken bij het voldoen aan het WHO-doelproductprofiel van 90% gevoeligheid en 70% specificiteit voor een triage-instrument is C-reactief proteïne (CRP). CRP-testen kunnen op het zorgpunt worden uitgevoerd voor minder dan $ 2-3. Meest recent heeft de WHO-richtlijn aanbevolen dat CRP (met een drempelwaarde van >5 mg/l) kan worden gebruikt bij het screenen op tuberculose bij volwassenen en adolescenten met hiv.

De tanzaniet-edelsteen wordt uitsluitend gedolven in een strook land van 5x2 km in Mererani, Noord-Tanzania. Mijnwerkers gebruiken diepe schachten en basistechnieken. Drie bronnen van bewijs geven aanleiding tot bezorgdheid dat de last van silicose en PTB onder de naar schatting 9.000-12.000 ASM-tanzanietmijnwerkers hoog is. Ten eerste schatte een recent, cross-sectioneel onderzoek onder 330 mijnwerkers op een röntgenfoto van de borstkas een silicose-prevalentie van 30%, en een microbiologisch bevestigde PTB-prevalentie van 6% onder mijnwerkers en 8% in de omliggende gemeenschap. Mijnwerkers hadden een gemiddelde leeftijd van 35 jaar en slechts 5 jaar dienstverband. (persoonlijke communicatie - A Mbuya). Ten tweede bleek uit een casusreeks van het plaatselijke tertiaire verwijzingsziekenhuis dat een primaire diagnose van silicose of silicotuberculose 22% van de ademhalingsopnames uitmaakte; meer dan de helft was jonger dan 45 jaar en 63% had zuurstoftherapie nodig (gegevens gepresenteerd op IUTLD-conferentie 2021). Ten derde had in een beroepskliniek voor mijnwerkers en hun gezinnen 22% van de 315 mijnwerkers silicose op de thoraxfoto (CXR) en had 18% van de 243 geteste patiënten een bevestigde PTB (persoonlijke communicatie - S Mpagama).

Studie grondgedachte

Er zijn duidelijke aanwijzingen voor aanzienlijke beroepsrisico's die resulteren in een hoge mate van agressieve silicose bij jonge tanzanietmijnwerkers en een hoge mate van tuberculose onder minderjarigen en de gemeenschap. Door gebruik te maken van een prospectief cohortstudieontwerp kunnen we de mate van verandering van silicose beschrijven – belangrijk voor het begrijpen van de ziektelast. Belangrijk is dat in het geval van beroepsonderzoek prospectief onderzoek het risico op vooringenomenheid bij gezonde werknemers vermindert.

Cross-sectioneel bewijsmateriaal wijst in hoge mate op een hoge mate van agressieve silicose bij jonge tanzanietmijnwerkers. Om de risico's te begrijpen – en uiteindelijk te voorkomen – is prospectief onderzoek nodig. De prevalentie van PTB is ook hoog onder mijnwerkers en de lokale gemeenschap.

Onze studie heeft daarom tot doel de progressie van silicose onder een cohort van tanzanietmijnwerkers te karakteriseren, en de prevalentie en transmissiepatronen van PTB te meten in een cross-sectionele, gescreende populatie van mijnwerkers en leden van de gemeenschap. Gezien de hoge prevalentie van PTB onder mijnwerkers zijn verbeterde triagemethoden nodig en het gebruik van CRP is een haalbare, kosteneffectieve aanpak hiervoor.

Belangrijk is dat er kosteneffectieve preventiestrategieën voor silicose(20,21) en tuberculose beschikbaar zijn. Een betere kennis van de omvang van de silicose-last in de Tanzaniet-gemeenschappen en een beter begrip van potentiële barrières en mogelijkheden voor implementatie zullen de basis vormen voor gerichte en passende preventieve strategieën.

Deze studie maakt deel uit van een langlopend partnerschap tussen KIDH en de mijngemeenschap die klinische zorg verleent en klinisch onderzoek uitvoert. Door de identificatie van beroepsziekten van de luchtwegen, silicose en tuberculose zullen mijnwerkers toegang krijgen tot zorg en behandeling. Op de langere termijn biedt deze studie, afhankelijk van de bevindingen ervan, en de samenwerking met het Imperial College een platform voor interventionele studies die mogelijk gericht zijn op het verminderen van de blootstelling aan RCS en de ziekte van silicose en tuberculose. Door groepen mijnwerkers te identificeren, of kenmerken van mijnwerkers die een hoger ziekterisico lopen – bijvoorbeeld mijnwerkers die boormachines zijn – kunnen we mogelijk effectief ingrijpen en de risico's die aan deze groepen verbonden zijn, voorkomen. Belangrijk is dat in het geval van tuberculose het voorkomen van ziekten onder een groep mijnwerkers ook het risico op overdracht binnen de gemeenschap kan verminderen. Het begrijpen van deze dynamiek is ook een aspect van ons onderzoek.

Meer in het algemeen is de ASM-gemeenschap een essentieel onderdeel van de wereldeconomie. Door het bevorderen van een veilige werkomgeving levert ons onderzoek rechtstreeks informatie op voor de duurzame ontwikkelingsdoelstellingen van de Verenigde Naties (SDG 8.8). Gezien de grote mondiale populatie van ambachtelijke mijnbouw – waarvan 1 miljoen gevestigd zijn in Tanzania – zouden onze onderzoeken van mondiaal belang en toepasbaarheid zijn.

Doelstellingen

Primaire doelen

Breed: Om de hypothese te testen dat kleinschalige tanzanietmijnwerkers een hoge mate van snel progressieve silicose hebben, gekenmerkt door veranderingen in de thoraxradiologie en markers van ademhalingsstoornissen gedurende een periode van 18 maanden. Bovendien veronderstellen we dat dit percentage rechtstreeks verband houdt met de hoge blootstelling aan RCS en wordt gewijzigd door de aanwezigheid van PTB en HIV.

Specifiek: We zullen de verandering in de ILO-classificatie van pneumoconiosen over een periode van 18 maanden meten in een cohort van 410 kleinschalige tanzanietmijnwerkers en testen of dit verband houdt met de cumulatieve RCS-blootstelling.

Secundaire doelstellingen

1. Breed: Om de hypothese te testen dat kleinschalige tanzanietmijnwerkers een hoge prevalentie van PTB hebben, wat direct verband houdt met hoge blootstelling aan RCS tijdens mijnbouwactiviteiten en wordt gewijzigd door de aanwezigheid van silicose en HIV.

   Specifiek: We zullen de prevalentie van microbiologisch bevestigde PTB meten en testen of dit verband houdt met de cumulatieve RCS-blootstelling in een cross-sectioneel onderzoek tegen het einde van kwartaal 1 van de onderzoeksperiode.

2. Breed: Om de hypothese te testen dat het aandeel geclusterde PTB-gevallen onder tanzanietmijnwerkers en de gemeenschap hoog is, en dat het aandeel gemeenschapsgevallen overgedragen door mijnwerkers hoger is dan het aandeel overgedragen binnen de gemeenschap.

   Specifiek: We zullen methoden voor volledige genoomsequencing gebruiken om te observeren of gevallen van PTB uit een cross-sectioneel en 18 maanden durend cohortonderzoek geclusterd zijn, en of het waarschijnlijker is dat een lid van de gemeenschap tuberculose heeft opgelopen door een mijnwerker of een lid van de gemeenschap.

3. Breed: Om de hypothese te testen dat beroepsziektegerelateerde morbiditeit onder tanzanietmijnwerkers resulteert in 'catastrofale' economische verliezen.

   Specifiek: Met behulp van gestandaardiseerde instrumenten zullen we de kosten van de behandeling van tuberculose en silicose meten in een cohort van mijnwerkers van 18 maanden en deze kosten vergelijken met een standaarddefinitie van catastrofale kosten voor de behandeling van tuberculose.

4. Breed: Om te testen of het toevoegen van C-reactief proteïne (CRP) -meting aan standaard PTB-screeningsalgoritmen in tanzanietmijnwerkers de gevoeligheid en specificiteit ervan verbetert.

   Specifiek: We zullen de gevoeligheid, specificiteit en oppervlakte onder de receiver-operationele curve van CRP testen in vergelijking met een cultuurreferentiestandaard, voor de diagnose van tuberculose in een cross-sectioneel onderzoek tegen het einde van kwartaal 1 van de onderzoeksperiode.

5. Breed: WGS gebruiken om de mate van resistentie tegen Mtb-geneesmiddelen in de mijnbouwgemeenschap te bepalen en te onderzoeken welk deel van de gevallen van resistentie tegen geneesmiddelen geassocieerd is met silicose en clustering over een periode van 18 maanden.

   Specifiek: We zullen het aandeel en de kenmerken van resistente tuberculose-isolaten beschrijven uit een 18 maanden durend cohortonderzoek, zoals geïdentificeerd door middel van volledige genoomsequencing.

6. Breed: Het verkrijgen van inzicht bij belanghebbenden in de oorzaken van beroepsluchtwegaandoeningen en de aanvaardbaarheid van interventies die zijn ontworpen om de risico's ervan te verminderen.

Specifiek: We zullen kwalitatieve methoden gebruiken, waaronder interviews en focusgroepen, om het inzicht van belanghebbenden in beroepsziekten van de luchtwegen en mogelijke interventies tegen het einde van kwartaal 2 van het onderzoek te onderzoeken.

Methodologie

Om ons primaire doel te bereiken zullen we een representatieve, prospectieve cohortstudie opzetten van 410 kleinschalige tanzanietmijnwerkers en hun basisprevalentie van silicose, PTB en HIV-infectie meten met behulp van gevalideerde methoden. Onze primaire uitkomstmaat zal de verandering in de thoraxfoto zijn op basis van de schaal van de Internationale Arbeidsorganisatie (ILO) gedurende de onderzoeksperiode van 18 maanden, beginnend in het eerste kwartaal van 2023 en eindigend in het derde kwartaal van 2024. Ook zullen we luchtwegklachten en de longfunctie meten door middel van spirometrie. De vragenlijst is ontworpen om 20 tot 25 minuten te duren.

Om de prevalentie van PTB onder mijnwerkers te meten (secundaire doelstelling 1), zullen we mijnwerkers in het cohort screenen op PTB bij inschrijving en na 18 maanden met behulp van een uitgebreide screening van symptomen en thoraxradiografie, gevolgd door een moleculaire test genaamd GeneXpert (Xpert) en sputum cultuur. PTB wordt gedefinieerd als een positief resultaat op cultuur of Xpert.

Tijdens de follow-up van het onderzoek zullen mijnwerkers worden uitgenodigd om naar de bedrijfsgezondheidskliniek in het Kibong'oto Infectious Diseases Hospital te komen als ze bang zijn dat ze PTB hebben; Het testen en behandelen van tuberculose en hiv is gratis in de kliniek.

Om de clustering van PTB binnen de mijnen te onderzoeken (secundaire doelstelling 2), zullen we WGS uitvoeren op cultuurpositieve Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-monsters uit het mijnbouwcohort en hun contacten (>18 jaar oud). We zullen het aandeel gevallen bepalen dat voortkomt uit overdracht binnen mijnen door geclusterde gevallen te identificeren in vergelijking met niet-geclusterde gevallen. Onze WGS-pijplijn zal ons ook in staat stellen het aandeel mijnwerkers met resistentie tegen geneesmiddelen tegen tuberculose vast te stellen (secundaire doelstelling 5), en de tuberculose-isolaten te specificeren.

In een gekoppeld, cross-sectioneel onderzoek zullen we ongeveer 2400 mijnwerkers en leden van de gemeenschap inschrijven voor een doorlopend, op de gemeenschap gebaseerd screeningprogramma, dat wordt geleid door het Kibong'oto Infectious Diseases Hospital (KIDH), en voor incidentele tbc-gevallen van de plaatselijke bevolking. Mererani gezondheidscentrum en KIDH-kliniek. Bij symptomatische individuen zullen we Xpert-testen en Mtb-kweken uitvoeren, waarbij positieve kweken doorgaan naar WGS. We zullen demografische en PTB-risicofactorgegevens verzamelen over ingeschreven deelnemers en deze dataset combineren met het cohort van de mijnwerker om een ​​gecombineerde dataset van Mtb WGS-monsters te creëren. Door WGS uit te voeren op alle positieve culturen, kunnen we het aandeel gemeenschapsgevallen bepalen dat voortkomt uit mijnwerkers op basis van hun fylogenetische associatie. Vervolgens zullen we de risicofactoren onderzoeken bij geclusterde versus niet-geclusterde gevallen, en of dit wordt beïnvloed door het feit dat ik een mijnwerker/niet-mijnwerker ben. De cross-sectionele vragenlijst is ontworpen om minder dan 5 minuten te duren.

Om veranderingen in de economische status (secundaire doelstelling 3) te onderzoeken, zullen we vragenlijstmethoden gebruiken om veranderingen in de beroepsstatus, het maandelijks geschatte inkomen en de gezondheidszorguitgaven van mijnwerkers in het cohort over een periode van 18 maanden te meten. Vervolgens zullen we bepalen of er catastrofaal economisch verlies is opgetreden, aan de hand van een standaarddefinitie. De toevoeging van CRP en telefoonscreentests (PoST) aan de triagetests onder mijnwerkers zal het mogelijk maken om te testen of de diagnostische nauwkeurigheid van de screening op de aanwezigheid van PTB onder mijnwerkers kan worden verbeterd (secundaire doelstelling 4).

Een subgroep van belanghebbenden zal worden uitgenodigd om deel te nemen aan semi-gestructureerde kwalitatieve interviews en focusgroepen (secundaire doelstelling 6). Het aantal deelnemers zal worden bepaald door de verzadiging van de gegevens, maar theoretisch wordt verwacht dat dit ongeveer 20 personen zal zijn, en op vergelijkbare wijze 4-5 focusgroepsessies van 4-8 personen. Interviews en focusgroepen zullen naar verwachting respectievelijk ongeveer 20 en 60 minuten duren. Deze belanghebbenden zullen worden gevraagd naar hun inzicht in de oorzaken en etiologie van ademhalingsziekten onderling en hun collega's, en naar de potentiële aanvaardbaarheid van interventies die zijn ontworpen om hun risico op beroepsziekten te verminderen. We zullen het capaciteiten-, kansen-, motivatie- en gedragsmodel (COM-B) gebruiken om, vanuit een theoretisch geïnformeerd perspectief, kansen en barrières voor interventies te begrijpen. . Interviews (uitgevoerd in het Swahili) worden op audio opgenomen, getranscribeerd, geanonimiseerd en geanalyseerd met behulp van thematische analyse.

Ten slotte zullen bij deelnemers die specifieke toestemming geven, sputa- en Mtb-kweekisolaten uit beide onderzoeken en serum uit het cohortonderzoek worden bewaard in vriezers van -20 C in het Kibong'oto Infectious Diseases Hospital voor toekomstig onderzoek. Voor toekomstige onderzoeken met deze bewaarde monsters zal aparte ethische goedkeuring vereist zijn.

Studieprocedure

personen die deelnemen aan het tbc-screeningsprogramma en die voldoen aan de geschiktheidscriteria voor alleen het cross-sectionele onderzoek of voor zowel cross-sectionele als cohortstudies, zullen worden geïdentificeerd door het bij het screeningsprogramma betrokken onderzoekspersoneel en de kans krijgen om aan de onderzoeken deel te nemen . Als zij interesse tonen, zullen verschillende personeelsleden een geïnformeerde toestemmingsprocedure (bijlage 1) en daaropvolgende inschrijving voor de studie ondernemen. Het toestemmingsproces omvat het verstrekken van een deelnemersinformatieblad aan de potentiële deelnemer. De deelnemer krijgt de tijd om dit document te lezen of, als hij/zij analfabeet is, wordt het voorgelezen door de studiemedewerker.

Zowel de cohortstudie als de cross-sectionele enquête zullen gebruik maken van routinematige gegevens die zijn verzameld als onderdeel van de standaard tbc-screening. Dit omvat demografische gegevens, symptoomgegevens, CXR, HIV-screening en (indien van toepassing) een GeneXpert-resultaat. Geïnformeerde toestemming wordt vastgelegd op papieren formulieren. Alle resultaten worden aan de deelnemer beschikbaar gesteld zodra ze zijn voltooid, bijvoorbeeld CXR-rapporten (door de radiograaf ter plaatse - zie bijlage 2) en Xpert-resultaten zullen op de dag beschikbaar zijn en aan de deelnemer worden verstrekt.

Naast de deelnemers die tijdens het tbc-screeningsprogramma zijn geïdentificeerd, zullen ook de contacten in de mijnen en de huizen van personen bij wie is vastgesteld dat ze tbc hebben, worden getraceerd op tbc en worden uitgenodigd voor tests. Voor de mijnwerkers doen we dit door contact op te nemen met de mijnmanagers en hen te vragen teamgenoten of andere nauwe contacten van het geïdentificeerde geval uit te nodigen. Voor thuiscontacten: als zij in staat zijn het screeningsprogramma bij te wonen, zullen wij de casus vragen om hun familiecontacten aan te moedigen om aanwezig te zijn. Als ze verder weg liggen, zullen we twee opties aanbieden: ofwel kunnen gelabelde sputummonsters mee naar huis worden genomen en naar het screeningsprogramma worden gebracht, ofwel zullen we contact opnemen met lokale tbc-controlefunctionarissen in de omgeving van het betreffende huishouden, die de tests zullen regelen. Geïdentificeerde gevallen zullen worden gekoppeld aan lokale behandelprogramma's. Bovendien zal Xpert die gedurende een periode van drie maanden rond de tijd van het onderzoek een positief incident met tuberculose heeft gehad en die gedurende een periode van drie maanden rond de tijd van het onderzoek het Mererani-gezondheidscentrum/KIDH bezoekt, de mogelijkheid worden geboden om zich in te schrijven voor het cross-sectionele onderzoek, als zij voldoen aan de geschiktheidscriteria.

Voor cohortdeelnemers zullen persoonlijke studiebezoeken plaatsvinden in maand 0 en 18 maanden, om samen te vallen met bezoeken aan het tbc-screeningsprogramma. Deze data worden momenteel geschat op Q1 2023 en Q3 2024. Er worden extra telefonische bezoeken van 6 en 12 maanden geregeld. Deze en het bezoek van 18 maanden worden beschreven in hoofdstuk 5.

De routinematige gegevensverzameling voor het screenen van deelnemers aan het cross-sectionele onderzoek omvat:

• Nationale vragenlijst voor het tbc- en lepraprogramma waarin wordt gevraagd naar demografische gegevens en tbc-symptomen, afgenomen door onderzoekspersoneel en elektronisch getranscribeerd met behulp van REDCap-software
• Een digitale CXR (alle mijnwerkers en leden van de gemeenschap die positief zijn voor de WHO-symptomen) met eerste rapporten verstrekt door de radiograaf ter plaatse
• Vrijwillige counseling en testen op HIV met koppeling aan zorg
• Voor degenen met een positief symptoomonderzoek voor tuberculose: sputumtesten op tuberculose met GeneXpert.

Aanvullende tests en gegevensverzameling, als onderdeel van het cross-sectionele onderzoek, omvatten:

• Voor mijnwerkers: vingerpriktesten op CRP met behulp van het point-of-care, iChroma™ M3-apparaat

• Voor deelnemers die positief screenen op tuberculose (naar schatting ongeveer 20-30% op basis van eerdere onderzoeken) wordt een reeks van twee sputummonsters gevraagd, die worden samengevoegd en vervolgens worden gesplitst, waarbij 1 ml wordt meegenomen voor Xpert-testen (zoals opgemerkt bij routinetesten) en de resterende helft behouden.

  • Als het Xpert-monster positief is voor gemeenschapsdeelnemers aan het cross-sectionele onderzoek, zal het tweede bewaarde monster worden genomen voor de Mtb-cultuur.
  • Voor mijnwerkers in de cross-sectionele of cohortstudiedeelnemers zullen alle bewaarde sputummonsters een Mtb-cultuur ondergaan.
  • Alle positieve Mtb-kweekresultaten uit beide onderzoeken gaan naar WGS.
  • Eenvoudige technieken om de monsterproductie te verbeteren zullen aan alle medewerkers worden geleerd. Procedures voor het verkrijgen, hanteren en verwerken van sputummonsters volgen de gestandaardiseerde KIDH-laboratoriumrichtlijnen.
  • Alle positieve Mtb-kweekmonsters worden bewaard bij -20 C volgens de standaard KIDH-laboratoriumprotocollen.
  • Er worden uitstrijkjes van het mobiele telefoonscherm van de deelnemers verzameld. Realtime PCR zal worden gebruikt om Mtb in het PoST-monster te identificeren, zoals in Young et al. 2021. Dit zal op een later tijdstip worden uitgevoerd. Omdat het experimentele resultaten zijn, zijn ze niet betrouwbaar voor klinisch gebruik.

Aanvullende tests en gegevensverzameling, als onderdeel van het cohortonderzoek, omvatten:

• Een vragenlijst waarin wordt gevraagd naar luchtwegsymptomen en medische voorgeschiedenis van de luchtwegen, beroepsgerelateerde blootstelling aan stof en de economische status. Dit zal ook worden beheerd door het studiepersoneel.
• Venapunctie met monsters verzonden voor FBC, nierfunctie en elektrolyten, en CD4-telling en virale belasting (indien HIV-positief en geen resultaat beschikbaar in de afgelopen 12 maanden, of klinisch geïndiceerd) en een enkel (5 ml) EDTA- en serummonster bewaard voor opslag. Als het CD4-aantal <350 cellen/mm3 is of de HIV-virale lading >1000 kopieën/ml is, worden de deelnemers voor verdere behandeling doorverwezen naar hun lokale HIV-kliniek, conform de nationale richtlijnen.
• Pre- en post-bronchodilatatorspirometrie zal worden uitgevoerd door een getraind lid van het onderzoeksteam, waarbij de gegevens elektronisch worden geregistreerd

Belangrijk is dat voor alle deelnemers die zich identificeren als rokers, een korte stoppen-met-roken-interventie zal worden aangeboden.

Deelnemers voor het kwalitatieve onderdeel van het onderzoek zullen worden gerekruteerd uit het mijnwerkerscohort en relevante belanghebbenden op basis van doelgerichte steekproeven en de bereidheid van deelnemers om hierbij betrokken te zijn. Voor deze groep zal een aparte patiëntenbijsluiter en een proces voor geïnformeerde toestemming worden uitgevoerd. Om te proberen de bias van de steekproeftrekking te verminderen, zullen belanghebbenden worden uitgenodigd via een consensusbesluit van het onderzoeksteam. Individuen en groepen mijnwerkers worden door de aanwezigen uitgenodigd voor een screening op meerdere verschillende dagen, gelijkmatig verdeeld over de wervingsperiode.

Opvolgen

Tijdens de follow-up krijgen cohortdeelnemers twee telefonische vervolgafspraken na ongeveer 6 en 12 maanden. Deze afspraken zijn bedoeld om hun huidige locatie, korte gezondheidsstatus en beroepsstatus vast te stellen.

Een tweede en laatste persoonlijk studiebezoek in maand 18 omvat:

• Een vragenlijst waarin wordt gevraagd naar veranderingen in de beroepsrol en -status, ademhalingssymptomen en nieuwe ademhalingsaandoeningen, en veranderingen in de economische status
• Herhaal het sputum en het testen volgens dezelfde procedures als beschreven in het bezoek in de maand nul
• Een digitale CXR
• Spirometrie met omkeerbaarheidstesten
• Vrijwillige counseling en testen op HIV met koppeling aan zorg
• Venapunctie met monsters verzonden voor FBC, U+E, CRP en een enkel (5 ml) EDTA- en serummonster bewaard voor opslag.

Bovendien zullen de deelnemers aan het mijnbouwcohort tijdens de follow-upperiode worden aangemoedigd om de beroepskliniek bij KIDH te bezoeken als ze nieuwe ademhalingssymptomen hebben die onderzoek vereisen. Zij krijgen een vergoeding voor hun reiskosten. Het testen en behandelen van tuberculose en hiv in de kliniek is gratis. Volgens de standaard tbc-diagnoseprotocollen bij KIDH worden sputummonsters getest met Xpert en verzonden voor tbc-cultuur. Positieve kweekresultaten worden naar WGS verzonden. De resultaten voor alle deelnemers die positief testen op tuberculose zullen worden gevolgd met behulp van het elektronische registratiesysteem van het Tanzaniaanse Nationale TB-programma en er zal contact worden opgenomen om de deelname aan te moedigen als er een verlies voor follow-up wordt opgemerkt. De follow-up zal beperkt zijn tot de duur van de tbc-behandeling (6 maanden voor geneesmiddelgevoelige tbc, 9 maanden voor MDR-tbc)

Steekproefgrootte

De beste schatting van de prevalentie van silicose bij tanzanietmijnwerkers is 30% (99/330) na een mediaan (IQR) van 5 (4-7) jaar dienstverband in de mijnen. Lokale metingen van inadembaar silica duiden op zeer hoge gemiddelde blootstellingsniveaus (tot 10,6 mg/m3). Er zijn geen lokale gegevens waarop we de berekening van de steekproefomvang kunnen baseren voor een onderzoek naar ziekteprogressie. Daarom hebben we informatie gebruikt uit longitudinale onderzoeken onder werknemers met een vergelijkbaar hoge blootstelling aan silica. In een onderzoek onder werknemers met een potlood in India, met een uitgangsprevalentie van 55%, had 32% van de 279 werknemers progressieve silicose (gedefinieerd als, volgens de ILO-classificatie, een toename van ≥2 stappen in de overvloed aan kleine opaciteiten, of een ≥ 1 stap toename van de grootte van kleine of grote opaciteiten, of de aanwezigheid van nieuwe grote opaciteiten) gedurende 16 maanden follow-up. Dit cijfer ligt dicht bij dat van de Hawk's Nest-tunnelgravers in de VS, van wie velen in een periode van 18 maanden stierven; en voor die in populaties van zandstralers in Turkije (82% vooruitgang in vier jaar) en de Golf van Mexico (52% in twee jaar).

Op basis hiervan hebben we conservatief geschat dat 20% van een steekproef van tanzanietmijnwerkers gedurende 18 maanden progressie zal vertonen; het totaal omvat 1 op de 3 werknemers met silicose bij aanvang, en nog eens 10% met een incidentele ziekte.

Door gebruik te maken van een normale benadering van een binomiaal model, een betrouwbaarheidsinterval van +/- 5% en een significantieniveau α=0,05 met een power van 95%, krijgen we een steekproefomvang van 246 (geschat aantal uitkomsten=49). Om rekening te houden met de clustering van mijnen, en met behulp van een ICC van 0,01 (hoger dan de gebruikelijke ICC op de werkplek van <0,003), hebben we een ontwerpfactor van 1,49 toegepast (1 + ICC(n'-1), waarbij n' = gemiddelde clustergrootte) , waarbij de vereiste steekproefomvang wordt vergroot tot 367, of 410, uitgaande van een verlies van 10% voor de follow-up. Gebaseerd op een geschatte tuberculoseprevalentie van 6%, en met gebruikmaking van dezelfde aanpak, zal deze studie in staat zijn de prevalentie te schatten met een 95% betrouwbaarheidsinterval van +/-2,3%. Op dezelfde manier zullen we, uitgaande van 1200 gemeenschapsleden en een PTB-prevalentie van 8% (100 gemeenschapsgevallen), kunnen detecteren of 60% van de gemeenschapsgevallen afkomstig is van mijnwerkers (α=0,05, vermogen 95%).