Sonrotoclax, Zanubrutinib und CD20mab bei unbehandelten MCL-Patienten

Einschlusskriterien:

1. Der Proband muss ≥ 18 Jahre alt sein.
2. Der Proband muss über eine bestätigte Diagnose eines Mantelzell-Lymphoms (MCL) gemäß den Kriterien der WHO (2008) verfügen.
3. Zuvor unbehandeltes MCL
4. Der Proband hat einen Leistungswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 2.
5. Nicht sterile Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während des Studiums hochwirksame Verhütungsmittel (z. B. Kondome, Implantate, Injektionspräparate, kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare, sexuelle Abstinenz oder sterilisierte Partner) zu verwenden. Dies sollte 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments aufrechterhalten werden.

6. Der Proband muss beim Screening wie folgt über eine ausreichende Knochenmarkfunktion verfügen:

   a. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (Neutropenie aufgrund von Markinfiltration kann durch Wachstumsfaktoren unterstützt werden);

   • B. Blutplättchen ≥ 75.000/mm3 (oder ≥ 50.000/mm3 bei Patienten mit Knochenmarkbeteiligung eines Lymphoms) innerhalb von 7 Tagen

7. Der Proband muss über eine ausreichende Gerinnungs-, Nieren- und Leberfunktion gemäß dem Laborreferenzbereich beim Screening wie folgt verfügen:

   1. aPTT und PT dürfen das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts (ULN) nicht überschreiten; Serumkreatinin darf 2 x ULN nicht überschreiten und eine berechnete Kreatinin-Clearance von mindestens 50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung oder einer 24-Stunden-Urinsammlung;
   2. AST oder ALT ≤ 3,0 × die obere Normalgrenze (ULN) des Normalbereichs der Einrichtung; Bilirubin ≤ 1,5 × ULN. Personen mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom können einen Bilirubinwert von > 1,5 × ULN haben.
8. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß GCP und nationalen Vorschriften.

Ausschlusskriterien:

1. Bei der Versuchsperson ist eine Beteiligung des Zentralnervensystems durch MCL bekannt.
2. Frühere Malignität außer MCL innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von kurativ behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust oder lokalisiertem Gleason-Score 6-Prostatakrebs.
3. Eine Behandlung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor oder einem starken CYP3A4-Inhibitor oder -Induktor innerhalb von 2 Wochen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten oder eine langfristige Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren erfordern.
4. Vorherige ASCT innerhalb der letzten 3 Monate; oder vorherige autologe chimäre Antigenrezeptor-T-Zelltherapie innerhalb der letzten 3 Monate; oder vorherige allogene Stammzelltransplantation innerhalb der letzten 6 Monate oder derzeit an einer aktiven Graft-vs-Host-Erkrankung leidet, die den Einsatz von Immunsuppressiva erfordert.
5. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach dem Screening.

6. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich der folgenden:

   1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening
   2. Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
   3. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association
   4. Vorgeschichte klinisch bedeutsamer Arrhythmien (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern)
   5. QT-Intervall korrigiert basierend auf der Formel von Fridericia (QTcF) > 480 ms.
   6. Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher
   7. Unkontrollierter Bluthochdruck, der durch mindestens zwei aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen angezeigt wird, die beim Screening einen systolischen Blutdruck > 170 mmHg und einen diastolischen Blutdruck > 105 mmHg zeigen.
7. Vorherige Exposition gegenüber einem BCL2-Inhibitor (z. B. Venetoclax/ABT-199).
8. Vorherige Exposition gegenüber einem BTK-Inhibitor (z. B. Ibrutinib, Zanubrutinib).
9. Überempfindlichkeit gegen den/die Hilfsstoff(e) der Sonrotoclax-Tablette in der Vorgeschichte.

10. Patienten mit ungelöster Hepatitis-B- oder C-Infektion oder bekannter HIV-positiver Infektion:

    1. Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). Patienten mit vorhandenem HBcAb, aber ohne HBsAg sind teilnahmeberechtigt, wenn die DNA des Hepatitis-B-Virus (HBV) nicht nachweisbar ist (< 20 IE/ml) und wenn sie bereit sind, sich einer Überwachung auf HBV-Reaktivierung zu unterziehen.
    2. Vorhandensein von Antikörpern gegen das Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten mit HCV-Antikörpern sind teilnahmeberechtigt, wenn die HCV-RNA nicht nachweisbar ist (< 15 IE/ml) und wenn sie bereit sind, sich einer Überwachung auf HCV-Reaktivierung zu unterziehen.
11. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom, Resektion des Magens oder Dünndarms, bariatrische chirurgische Eingriffe, symptomatische entzündliche Darmerkrankung oder teilweiser oder vollständiger Darmverschluss.
12. Schwangere oder stillende Frauen.
13. Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Grunderkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation der Sicherheits- oder Wirksamkeitsergebnisse erschweren.