Sonrotoclax, Zanubrutinib e CD20mab in pazienti con MCL non trattati

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto deve avere un'età ≥ 18 anni.
2. Il soggetto deve avere una diagnosi confermata di linfoma mantellare (MCL) secondo i criteri dell'OMS (2008).
3. MCL precedentemente non trattato
4. Il soggetto ha un punteggio di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
5. Uomini e donne non sterili in età fertile devono accettare di utilizzare contraccettivi altamente efficaci (ad esempio, preservativi, impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini, astinenza sessuale o partner sterilizzato) durante lo studio; questo dovrebbe essere mantenuto per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

6. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo allo screening come segue:

   a.Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (la neutropenia dovuta all'infiltrazione del midollo può essere supportata da fattori di crescita);

   • B. Piastrine ≥ 75.000/mm3 (o ≥ 50.000/mm3 per i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo da linfoma) entro 7 giorni

7. Il soggetto deve avere un'adeguata funzionalità coagulativa, renale ed epatica, secondo l'intervallo di riferimento di laboratorio allo screening, come segue:

   1. aPTT e PT non devono superare 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); La creatinina sierica non deve superare 2 volte ULN e una clearance della creatinina calcolata di almeno 50 ml/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault o una raccolta di urine delle 24 ore;
   2. AST o ALT ≤ 3,0 × il limite normale superiore (ULN) dell'intervallo normale dell'istituto; Bilirubina ≤ 1,5 × ULN. I soggetti con sindrome di Gilbert documentata possono avere una bilirubina > 1,5 × ULN.
8. Modulo di consenso informato scritto secondo le GCP e le normative nazionali.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha riscontrato un coinvolgimento del sistema nervoso centrale da parte del MCL.
2. Precedente tumore maligno diverso dal MCL negli ultimi 3 anni, ad eccezione del cancro della pelle basocellulare o squamoso trattato curativamente, del cancro superficiale della vescica, del carcinoma in situ della cervice o della mammella o del cancro della prostata localizzato con punteggio di Gleason 6.
3. Ricevere qualsiasi trattamento con un inibitore moderato del CYP3A4 o un forte inibitore o induttore del CYP3A4 entro 2 settimane (o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio o richiedere l'uso a lungo termine di forti inibitori o induttori del CYP3A4.
4. ASCT precedente negli ultimi 3 mesi; o precedente terapia con cellule T con recettore dell'antigene chimerico autologo negli ultimi 3 mesi; o precedente trapianto di cellule staminali allogeniche negli ultimi 6 mesi o attualmente presenta una malattia del trapianto contro l'ospite attiva che richiede l'uso di immunosoppressori.
5. Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dallo screening.

6. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa, tra cui:

   1. Infarto miocardico entro 6 mesi prima dello screening
   2. Angina instabile entro 3 mesi prima dello screening
   3. Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association
   4. Anamnesi di aritmie clinicamente significative (p. es., tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare)
   5. Intervallo QT corretto in base alla formula di Fridericia (QTcF) > 480 msec.
   6. Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in atto
   7. Ipertensione non controllata come indicata da un minimo di 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa che mostrano pressione arteriosa sistolica > 170 mmHg e pressione arteriosa diastolica > 105 mmHg allo screening.
7. Precedente esposizione a un inibitore BCL2 (ad esempio, venetoclax/ABT-199).
8. Precedente esposizione a un inibitore della BTK (ad es. ibrutinib, zanubrutinib).
9. Anamnesi di ipersensibilità agli eccipienti della compressa di sonrotoclax.

10. Pazienti con infezione da epatite B o C irrisolta o infezione HIV positiva nota:

    1. Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb). I pazienti con presenza di HBcAb, ma assenza di HBsAg, sono idonei se il DNA del virus dell'epatite B (HBV) non è rilevabile (< 20 UI/mL) e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio per la riattivazione dell'HBV.
    2. Presenza di anticorpi contro il virus dell'epatite C (HCV). I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono idonei se l'RNA dell'HCV non è rilevabile (< 15 UI/mL) e se sono disposti a sottoporsi a monitoraggio per la riattivazione dell'HCV.
11. Incapacità di deglutire capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale come sindrome da malassorbimento, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, procedure di chirurgia bariatrica, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa.
12. Donne in gravidanza o in allattamento.
13. Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Condizioni mediche sottostanti che, a giudizio dello sperimentatore, renderanno pericolosa la somministrazione del farmaco in studio o oscureranno l'interpretazione dei risultati di sicurezza o efficacia.