Eine Phase-2-Studie zu Epcoritamab bei Patienten mit follikulärem Lymphom, bei denen mit einer vorausgehenden Chemoimmuntherapie kein vollständiges Ansprechen erzielt wird

Einschlusskriterien:

• Durch Biopsie bestätigtes (frisches oder archiviertes Gewebe) follikuläres Lymphom Grad 1-3A, das zum Zeitpunkt der Diagnose CD20+ ist (durch Immunphänotyp oder Immunhistochemie). Alle Grade der CD20-Positivität werden akzeptiert. Ein zusammengesetztes hochgradiges Lymphom wird ausgeschlossen.
• Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme eine messbare Erkrankung haben, die durch mindestens einen Lymphknoten mit einer langen Achse ≥ 1,5 cm und einer kurzen Achse > 1,0 cm und einem Deauville ≥ 4 definiert ist, der im PET/CT zu Studienbeginn zu sehen ist
• Stadium III/IV bei Erstdiagnose
• 1 vorherige Linie (mindestens 3 Zyklen) einer systemischen „Upfront“- oder Erstlinientherapie bestehend aus Anti-CD20-Antikörpern (z. B. Obinutuzumab oder Rituximab) in Kombination mit einer Chemotherapie (z. B. Bendamustin, CHOP, CVP oder Lenalidomid). Eine Rituximab-Monotherapie, Rituximab plus Bestrahlung oder Bestrahlung allein ist nicht ausreichend.
• Die Teilnehmer müssen nach der Vorbehandlung ein partielles Ansprechen oder eine stabile Erkrankung als bestes Ansprechen erreicht haben. Personen mit fortschreitender Erkrankung werden ausgeschlossen.
• Die Probanden müssen alle vorherigen Anti-Lymphom-Therapien mindestens 4 Wochen (28 Tage) vor Beginn der Epcoritamab-Therapie abgeschlossen haben.
• Alter ≥18 Jahre.
• 3.1.7 Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2
• Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren

• Die Teilnehmer müssen die folgenden Organ- und Markfunktionen erfüllen, wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000 Zellen/mcl (G-CSF zulässig, wenn das Knochenmark an der Erkrankung beteiligt ist)
  • Blutplättchen ≥75.000 Zellen/mcl (Transfusion zulässig, wenn Knochenmark betroffen ist)
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl (Transfusion zulässig, wenn Knochenmark betroffen ist)
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Bei Patienten mit vermuteter/bekannter Gilbert-Krankheit ist ein Gesamtbilirubinwert bis zum 3-fachen ULN zulässig
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× institutioneller ULN, sofern keine vermutete/bekannte Beteiligung durch follikuläres Lymphom vorliegt
  • Kreatinin ≤ institutioneller ULN ODER Kreatinin-Clearance > 45 ml/min (nach Cockcroft-Gault-Schätzung oder 24-Stunden-Kreatinin-Clearance-Messung)
• Patienten mit Hepatitis-B-Core-Antikörper-Positivität und negativer PCR unter antiviraler Therapie sind berechtigt, müssen jedoch eine geeignete antivirale Prophylaxe erhalten, wie in Abschnitt 5.4 beschrieben. Patienten mit Hepatitis-C-Antikörpern müssen eine nicht nachweisbare Viruslast haben.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte bösartiger Erkrankungen sind teilnahmeberechtigt, wenn die gesamte Behandlung dieser bösartigen Erkrankung mindestens 2 Jahre vor der Aufnahme in diese Studie abgeschlossen wurde, die Behandlung als „heilbar“ galt und derzeit keine Hinweise auf eine Erkrankung vorliegen.
• Auflösung der Toxizitäten von der vorherigen Therapie bis zum Ausgangswert oder Grad ≤1 (mit Ausnahme von peripherer Neuropathie Grad 2 oder Alopezie jeden Grades)
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Frauen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (wie von der EU Clinical Trial Facilitation Group definiert) zustimmen, die mit den örtlichen Vorschriften zur Verwendung von Verhütungsmethoden für Patienten, die an klinischen Studien teilnehmen, im Einklang steht:

  • Etablierte Anwendung oraler, injizierter oder implantierter kombinierter (Östradiol- und Progesteron-haltiger) hormoneller Empfängnisverhütung;
  • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS);
  • Sterilisation des männlichen Partners (der vasektomierte Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein)
  • Echte Abstinenz (sofern dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten im Einklang steht)
• Frauen müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Monate nach Erhalt der letzten Epcoritamab-Dosis keine Eizellen (Eizellen, Eizellen) zum Zwecke der assistierten Reproduktion zu spenden. Männer dürfen während der Studie und 12 Monate nach Erhalt der letzten Epcoritamab-Dosis außerdem kein Sperma spenden.
• Ein Mann, der mit einer Frau im gebärfähigen Alter sexuell aktiv ist, muss der Anwendung einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung zustimmen (d. h. Verwendung von Kondomen) während der Studie und für 12 Monate nach Erhalt der letzten Dosis Epcoritamab.

Ausschlusskriterien:

• Verwendung von Prüfpräparaten, die in die vorherige Induktionstherapie integriert wurden
• Unkontrollierte interkurrente aktive Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse antimikrobielle Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn erfordert
• Unkontrollierte zugrunde liegende Herzerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Herzinsuffizienz Grad III oder IV (nach NYHA) oder EF <45 %, instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt < 6 Monate, Herzrhythmusstörungen
• Vorgeschichte unkontrollierter neurologischer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anfallsleiden, Schlaganfall, Psychose, Demenz, ZNS-Vaskulitis, Enzephalitis
• EF <45 % oder Bedarf an zusätzlichem O2 im Ruhezustand, um SaO2 >89 % aufrechtzuerhalten
• Immunsuppressive Therapie bei nicht mit Lymphomen zusammenhängender Indikation innerhalb von 28 Tagen (oder bei Lymphomen innerhalb von 10 Tagen) nach Beginn der Behandlung, einschließlich systemischer Kortikosteroide mit 10 mg Prednison oder einem Äquivalent pro Tag oder mehr
• Patienten mit bekannter oder vermuteter ZNS-Beteiligung oder leptomeningealer Erkrankung sind ausgeschlossen, da Bedenken hinsichtlich eines potenziell erhöhten Risikos einer neurologischen Toxizität durch Epcoritamab bestehen. Patienten mit einer ZNS-Malignität in der Vorgeschichte aufgrund einer separaten Malignität müssen eine ZNS-gesteuerte Therapie abgeschlossen haben und dürfen derzeit keine Anzeichen einer Erkrankung aufweisen

• Von der Teilnahme ausgeschlossen sind schwangere oder stillende Frauen sowie Teilnehmerinnen, die sich für die Dauer der Therapie nicht an institutionelle Richtlinien zur hochwirksamen Empfängnisverhütung halten wollen. Dies liegt an dem unbekannten, aber potenziellen Risiko teratogener oder abtreibender Wirkungen sowie an der Möglichkeit unerwünschter Ereignisse bei gestillten Säuglingen als Folge der Behandlung der Mutter, da Epcoritamab bei dieser Patientengruppe noch nicht untersucht wurde. Bei einer Frau kann festgestellt werden, dass sie nicht gebärfähig ist, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllt:

  • Prämenarchal
  • Postmenopausal (> 45 Jahre alt mit Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten oder jedes Alter mit Amenorrhoe seit mindestens 6 Monaten und einem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 IU/L oder mIU/ml)
  • Dauerhaft sterilisiert (z. B. bilateraler Tubenverschluss [einschließlich Tubenligaturverfahren gemäß den örtlichen Vorschriften], Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie, bilaterale Oophorektomie)

Hinweis: Wenn sich das gebärfähige Potenzial nach Beginn der Studie ändert (z. B. wird eine Frau, die nicht heterosexuell aktiv ist, aktiv, eine prämenarchale Frau erlebt eine Menarche), muss eine Frau mit einer hochwirksamen Methode der Empfängnisverhütung beginnen, wie unter 3.1.15 beschrieben.

• Bekannter aktueller Alkohol- oder Drogenmissbrauch, eine psychiatrische Erkrankung oder eine instabile soziale Situation, die die Einhaltung der Studienanforderungen wahrscheinlich einschränken wird
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Epcoritamab zurückzuführen sind
• Exposition gegenüber einem Lebendimpfstoff oder einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen
• Patienten mit HIV werden ausgeschlossen