Un estudio de fase 2 de Epcoritamab en pacientes con linfoma folicular que no logra una respuesta completa con quimioinmunoterapia inicial

Criterios de inclusión:

• Linfoma folicular de grado 1-3A confirmado por biopsia (tejido fresco o de archivo) que es CD20+ (por inmunofenotipo o inmunohistoquímica) en el momento del diagnóstico. Se aceptarán todos los grados de positividad de CD20. Se excluirá el linfoma compuesto de alto grado.
• Los sujetos deben tener una enfermedad mensurable en el momento de la inscripción, definida por al menos un ganglio linfático con eje largo ≥1,5 cm y eje corto >1,0 cm y Deauville ≥ 4 visto en la PET/TC inicial.
• Estadio III/IV en el diagnóstico inicial
• 1 línea previa (al menos 3 ciclos) de terapia sistémica "inicial" o de primera línea que consiste en anticuerpo anti-CD20 (p. ej. obinutuzumab o rituximab) combinados con quimioterapia (p. ej. bendamustina, CHOP, CVP o lenalidomida). La monoterapia con rituximab, rituximab más radiación o radiación sola no son suficientes.
• Los sujetos deben haber logrado una respuesta parcial o una enfermedad estable como mejor respuesta después del tratamiento inicial. Se excluirán los sujetos con enfermedad progresiva.
• Los sujetos deben haber completado toda la terapia antilinfoma previa al menos 4 semanas (28 días) antes del inicio de epcoritamab.
• Edad ≥18 años.
• 3.1.7 Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 2
• Esperanza de vida superior a 2 años.

• Los participantes deben cumplir con las siguientes funciones de órganos y médula tal como se define a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000 células/mcl (se permite G-CSF si la médula está afectada por la enfermedad)
  • Plaquetas ≥75.000 células/mcl (se permite la transfusión si la médula está afectada)
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (se permite transfusión si la médula está afectada)
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior normal institucional (LSN). En pacientes con enfermedad de Gilbert sospechada o conocida, se permitirá una bilirrubina total de hasta 3 veces el LSN.
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3× LSN institucional a menos que se sospeche/conozca afectación por linfoma folicular
  • Creatinina ≤ LSN institucional O aclaramiento de creatinina > 45 ml/min (según estimación de Cockcroft-Gault o medición del aclaramiento de creatinina de 24 horas)
• Los pacientes con positividad de anticuerpos centrales de hepatitis B con PCR negativa en tratamiento antiviral serán elegibles, pero deberán recibir una profilaxis antiviral adecuada como se describe en la Sección 5.4. Los pacientes con anticuerpos contra la hepatitis C deben tener una carga viral indetectable.
• Los participantes con antecedentes de malignidad previa serán elegibles si todo el tratamiento de esa malignidad se completó al menos 2 años antes de la inscripción en este estudio, el tratamiento se consideró de "intención curable" y actualmente no hay evidencia de enfermedad.
• Resolución de las toxicidades desde el tratamiento previo hasta el inicio o grado ≤1 (con excepción de neuropatía periférica de grado 2 o alopecia de cualquier grado)
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Las mujeres en edad fértil deben aceptar practicar un método anticonceptivo altamente eficaz (según lo define el Grupo de Facilitación de Ensayos Clínicos de la UE) de conformidad con las regulaciones locales con respecto al uso de métodos anticonceptivos para pacientes que participan en ensayos clínicos:

  • Uso establecido de anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estradiol y progesterona) orales, inyectados o implantados;
  • Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU);
  • Esterilización de la pareja masculina (la pareja vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente)
  • Abstinencia verdadera (cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente)
• Las mujeres deben aceptar no donar óvulos (óvulos, ovocitos) con fines de reproducción asistida durante el ensayo y durante los 12 meses posteriores a recibir la última dosis de epcoritamab. Los hombres tampoco deben donar esperma durante el ensayo ni durante los 12 meses posteriores a recibir la última dosis de epcoritamab.
• Un hombre que es sexualmente activo con una mujer en edad fértil debe aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera (es decir, uso de condón) durante el ensayo y durante 12 meses después de recibir la última dosis de epcoritamab.

Criterio de exclusión:

• Uso de agentes en investigación incorporados a la terapia de inducción previa.
• Infección activa intercurrente no controlada que requiere hospitalización o agentes antimicrobianos intravenosos dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento.
• Condiciones cardíacas subyacentes no controladas que incluyen, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV (según la NYHA) o FE <45 %, angina de pecho inestable, infarto agudo de miocardio <6 meses, arritmia cardíaca
• Historial de afección neurológica no controlada que incluye, entre otros, trastorno convulsivo, accidente cerebrovascular, psicosis, demencia, vasculitis del SNC, encefalitis.
• FE <45% o necesidad de O2 suplementario en reposo para mantener SaO2>89%
• Terapia inmunosupresora para indicaciones no relacionadas con linfoma dentro de los 28 días (o para linfoma dentro de los 10 días) posteriores al inicio del tratamiento, incluidos corticosteroides sistémicos 10 mg/día o más de prednisona o equivalente
• Se excluyen los pacientes con afectación conocida o sospechada del SNC o enfermedad leptomeníngea debido a la preocupación por un riesgo potencialmente mayor de toxicidad neurológica con epcoritamab. Los pacientes con antecedentes de neoplasia maligna del SNC por otra neoplasia maligna deben haber completado la terapia dirigida al SNC y actualmente no deben tener evidencia de enfermedad.

• Se excluyen las mujeres embarazadas o en período de lactancia o los participantes que no estén dispuestos a cumplir con las pautas institucionales para una anticoncepción altamente efectiva durante la duración de la terapia. Esto se debe al riesgo desconocido pero potencial de efectos teratogénicos o abortivos, así como a la posibilidad de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, ya que epcoritamab aún no se ha estudiado en esta población de pacientes. Se puede determinar que una mujer no está en edad fértil si cumple alguno de los siguientes criterios:

  • premenárquico
  • Posmenopáusica (>45 años de edad con amenorrea durante al menos 12 meses o cualquier edad con amenorrea durante al menos 6 meses y un nivel sérico de hormona folículo estimulante [FSH] >40 UI/L o mUI/mL)
  • Esterilización permanente (por ejemplo, oclusión de trompas bilateral [que incluye procedimientos de ligadura de trompas según las regulaciones locales], histerectomía, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral)

Nota: Si el potencial fértil cambia después del inicio del ensayo (p. ej., una mujer que no es heterosexualmente activa se vuelve activa, una mujer premenárquica experimenta la menarquia), la mujer debe comenzar un método anticonceptivo altamente eficaz, como se describe en 3.1.15.

• Abuso actual conocido de alcohol o drogas, enfermedad psiquiátrica o situación social inestable que probablemente limite el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Historia de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a epcoritamab.
• Exposición a una vacuna viva o viva atenuada en un plazo de 4 semanas
• Se excluirán los pacientes con VIH.