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Interferon-γ (IFN-γ) mit Spender-Leukozyten-Infusion zur Behandlung von rezidivierter akuter myeloischer Leukämie und myelodysplastischen Syndromen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

6. August 2026 aktualisiert von: Sawa Ito, MD

Eine Phase-2-Studie mit Interferon-γ (IFN-γ) in Kombination mit Spenderleukozyteninfusion (DLI) zur Behandlung von rezidivierter akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation (alloSCT)

Diese Phase-2-Studie zielt darauf ab, die Wirksamkeit der vorherigen Phase-1-Studie zu bestätigen und durch die Sammlung von Leukämiezellen vor und nach der In-vivo-IFN-γ-Therapie einen weiteren Beitrag zu diesen Bemühungen zu leisten. Wie in der zuvor durchgeführten Phase-1-Studie wird in dieser Studie getestet, ob Leukämie-Blasten in vitro und in vivo auf IFN-γ reagierten. Dazu wird eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNAseq) durchgeführt, um die durch IFN-γ bei Leukämie induzierten transkriptomischen Veränderungen zu verstehen Zelluntergruppen, einschließlich solcher mit Stammzelleigenschaften.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dieses neuartige Behandlungsschema hat das Potenzial, einen großen ungedeckten Bedarf für diese Hochrisikogruppe von Patienten zu decken, die nur wenige oder gar keine wirksamen Therapieoptionen haben. Wenn diese Studie die klinische Wirksamkeit von IFN-γ/DLI bestätigt, wird sie einen neuen Behandlungsstandard für AML/MDS-Rückfälle nach einer Transplantation etablieren. Es würde auch einen Grund liefern, andere Indikationen für IFN-γ im Kontext einer alloSCT zu untersuchen, einschließlich 1) IFN-γ/DLI für rezidivierende Erkrankungen nach haploidentischer alloSCT; 2) präventive Post-alloSCT-Behandlung von transplantierten Patienten mit messbarer Resterkrankung (MRD) oder mit AML/MDS mit geringem Risiko, beispielsweise mit TP53-Mutationen; und 3) Vorbeugung von Rückfällen bei Patienten, die nur Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität tolerieren können, was in den meisten Studien zu höheren Raten an AML/MDS-Rückfällen nach alloSCT führt, als wenn intensive Konditionierungsschemata eingesetzt werden. Zusammen würde diese Arbeit es ermöglichen, mehr Patienten mit AML/MDS zu überweisen und letztendlich von einer alloSCT zu profitieren.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

57

Phase

  • Phase 2

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • Missouri
      • St Louis, Missouri, Vereinigte Staaten, 63110
        • Rekrutierung
        • Washington University
        • Hauptermittler:
          • John DiPersio, MD, PhD
        • Kontakt:
        • Kontakt:
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15232
        • Rekrutierung
        • UPMC Hillman Cancer Center
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Sawa Ito, MD, PhD
    • Washington
      • Seattle, Washington, Vereinigte Staaten, 98109
        • Rekrutierung
        • Fred Hutchinson Cancer Center
        • Kontakt:
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Elizabeth Krakow, MD, CM, MS

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Empfänger einer alloSCT für AML oder MDS von einem HLA-passenden Spender
  • AML/MDS trat nach alloSCT mit messbarer Resterkrankung auf, die durch mindestens 5 % mehr Myeloblasten definiert wurde, basierend auf der Morphologie der Knochenmarksbiopsie durch eine pathologische Untersuchung. Abnormale Myeloblasten dürfen insgesamt 30 % nicht überschreiten
  • Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
  • Ein DLI ist verfügbar, oder der Spender ist verfügbar und stimmt einer Apherese zu, um Lymphozyten für die Infusion zu sammeln

  • Wenn eine Salvage-Therapie für einen Rückfall nach alloSCT erhalten wurde, ist die Therapie auf einen Zyklus der folgenden Maßnahmen beschränkt:

    1. Bei hypomethylierenden Wirkstoffen, Venetoclax und gezielten Therapien (z. B. Tyrosinkinase-Inhibitoren, IDH1/IDH2-Inhibitoren oder FLT3-Inhibitoren) muss die letzte Dosis > 2 Wochen vor Beginn der IFN-γ-Therapie erfolgen
    2. Bei zytotoxischen Chemotherapeutika muss die letzte Dosis >2 Wochen vor Behandlungsbeginn für die vorliegende Studie erfolgen
    3. Bei Prüfpräparaten muss die letzte Dosis ≥ 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Behandlung für die vorliegende Studie liegen
  • Bereitstellung einer unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung
  • Erklärte Bereitschaft zur Einhaltung aller Studienabläufe und Verfügbarkeit für die Dauer der Studie
  • Für weibliche Probanden, die < 55 Jahre alt sind und keine Hysterektomie, Oophorektomie oder dokumentierte Menopause haben, die Bereitschaft, für die Dauer zwei Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, darunter eine Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung (d. h. langwirksame reversible Empfängnisverhütung, orale Kontrazeptiva). Studie
  • Für männliche Probanden: Bereitschaft zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden, einschließlich männlicher Kondome durch den männlichen Probanden und einer Form hochwirksamer Empfängnisverhütung durch seine Partnerin (z. B. langwirksame reversible Empfängnisverhütung, orale Verhütungspillen) für die Dauer der Studie

Ausschlusskriterien:

  • Primäres Transplantationsversagen nach alloSCT
  • aGVHD Grad 3 oder 4 gemäß Mount Sinai Acute GVHD International Consortium (MAGIC) zum Zeitpunkt der geplanten Einschreibung
  • Vorgeschichte einer aGVHD Grad 4 gemäß den MAGIC-Kriterien
  • Mäßige oder schwere cGVHD gemäß NIH-Konsenskriterien zum Zeitpunkt der geplanten Einschreibung
  • Alle systemischen immunsuppressiven Medikamente, die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung eingenommen werden
  • Nicht-hämatologische Toxizität 3. Grades oder höher im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Eine Kontraindikation für die Einnahme von IFN-γ, einschließlich einer bekannten Überempfindlichkeit gegen IFN-γ, aus E. coli gewonnene Produkte oder einen anderen Bestandteil des Produkts
  • Positiver Schwangerschaftstest oder Stillzeit am ersten Tag der Studienbehandlung
  • Aktive Herzrhythmusstörung, die nicht durch medizinische Behandlung oder aktuelle Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder höher innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung kontrolliert wird, es sei denn, sie war auf eine Tachyarrhythmie zurückzuführen, die zum Zeitpunkt der Einschreibung unter Kontrolle war
  • Aktive ischämische Herzkrankheit, die nicht innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung mit Medikamenten kontrolliert werden kann
  • Akute oder chronische Lungenerkrankung, die eine kontinuierliche Sauerstoffbehandlung erfordert
  • Anfallsleiden, das innerhalb von 2 Monaten nach der Einschreibung nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann
  • AST oder ALT > 5x ULN oder Gesamtbilirubin >3x ULN zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Nierenfunktions-eGFR <30 ml/min zum Zeitpunkt der Aufnahme unter Verwendung der modifizierten Cockcroft-Gault-Formel
  • Körperoberfläche ≤ 1,5 m2 oder ≥ 2,5 m2, um Schwankungen der IFN-γ-Exposition aufgrund von Unterschieden in der Körperoberfläche zu minimieren

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Cohort 1: IFN-γ + DLI (HLA-matched donor alloSCT recipient cohort)

ACTIMMUNE® (IFN-γ-1b) at a dose of 50 mcg/m^2 (All participants will receive a 4-week period of IFN-γ monotherapy with ACTIMMUNE 100 mcg 3 times a week. This dose and schedule will be continued for 4 additional weeks and then tapered to 100 mcg weekly for an additional 4 weeks)

DLI at a dose of 10^7 CD3+ cells/kg (DLI doses will be given pending clinical assessment for disease, graft versus host disease (GVHD) and peripheral blood donor chimerism the week prior to DLI. Second DLI dose is only offered to subjects with residual disease not requiring cytotoxic therapy and without GVHD)
Arzneimittel: Interferon gamma-1b
ACTIMMUNE/Interferon gamma-1b ist ein einkettiges Polypeptid mit 140 Aminosäuren, das durch Fermentation eines gentechnisch veränderten Escherichia coli-Bakteriums hergestellt wird, das die DNA enthält, die für das rekombinante Protein kodiert. Interferon gamma-1b ist Teil eines Arzneimittelschemas zur Behandlung der chronischen granulomatösen Erkrankung (Chronic Granulomatous Disease, CGD). CGD ist eine genetische Störung, die meist im Kindesalter diagnostiziert wird und einige Zellen des Immunsystems und die Fähigkeit des Körpers, Infektionen effektiv zu bekämpfen, beeinträchtigt.
Andere Namen:
  • ACTIMMUNE®
Biologisch: Spender-Leukozyten-Infusion (DLI)
Bei der Spenderlymphozyteninfusion handelt es sich um ein Verfahren, bei dem gesunde weiße Blutkörperchen (Lymphozyten) von einem Knochenmark- oder Stammzellspender in das Blut eines Empfängers übertragen werden. Eine Infusion gesunder Lymphozyten hilft dem Immunsystem des Empfängers, verbleibende Krebszellen loszuwerden, wenn er nach einer Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation wegen Blutkrebs einen Rückfall erleidet.
Experimental: Cohort 2: IFN-γ + DLI (Haploidentical donor alloSCT recipient cohort)
ACTIMMUNE® (IFN-γ-1b) at a dose of 50 mcg/m^2 (All participants will receive a 4-week period of IFN-γ monotherapy with ACTIMMUNE 100 mcg 3 times a week. This dose and schedule will be continued for 4 additional weeks and then tapered to 100 mcg weekly for an additional 4 weeks) DLI at a 1st dose of 10^6 CD3+ cells/kg, 2nd dose at a dose of 10^7 CD3+ cells/kg (DLI doses will be given pending clinical assessment for disease, graft versus host disease (GVHD) and peripheral blood donor chimerism the week prior to DLI. Second DLI dose is only offered to subjects with residual disease not requiring cytotoxic therapy and without GVHD)
Arzneimittel: Interferon gamma-1b
ACTIMMUNE/Interferon gamma-1b ist ein einkettiges Polypeptid mit 140 Aminosäuren, das durch Fermentation eines gentechnisch veränderten Escherichia coli-Bakteriums hergestellt wird, das die DNA enthält, die für das rekombinante Protein kodiert. Interferon gamma-1b ist Teil eines Arzneimittelschemas zur Behandlung der chronischen granulomatösen Erkrankung (Chronic Granulomatous Disease, CGD). CGD ist eine genetische Störung, die meist im Kindesalter diagnostiziert wird und einige Zellen des Immunsystems und die Fähigkeit des Körpers, Infektionen effektiv zu bekämpfen, beeinträchtigt.
Andere Namen:
  • ACTIMMUNE®
Biologisch: Spender-Leukozyten-Infusion (DLI)
Bei der Spenderlymphozyteninfusion handelt es sich um ein Verfahren, bei dem gesunde weiße Blutkörperchen (Lymphozyten) von einem Knochenmark- oder Stammzellspender in das Blut eines Empfängers übertragen werden. Eine Infusion gesunder Lymphozyten hilft dem Immunsystem des Empfängers, verbleibende Krebszellen loszuwerden, wenn er nach einer Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation wegen Blutkrebs einen Rückfall erleidet.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Event-free survival (EFS)
Zeitfenster: At 1 year
Cohort 1: Occurrence of treatment failure, hematologic relapse from a CR (complete remission)/CRh/Cri), or death observed from start of IFN-γ treatment. Patients alive at 1 year after start of treatment will be censored on the date of last contact.
At 1 year
Incidence of steroid- and ruxolitinib- refractory GVHD within 12 weeks after the first dose of IFN-γ
Zeitfenster: 12 Weeks

Cohort 2: Lack of improvement after 7 days of methylprednisolone 2 mg/kg, AND, either of the following

  1. Progression of graft-vs-host disease (GVHD) compared with baseline after 10 days of ruxolitinib, based either on an objective increase in stage/grade or new organ involvement Or
  2. Lack of improvement in GVHD (PR or better) compared with baseline after at least 14 days of ruxolitinib.
12 Weeks

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Ereignisfreies Überleben (EFS) – Meilenstein 1 Jahr
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Zeit vom Beginn der IFN-γ-Behandlung bis zum Todesfall, Datum des Behandlungsversagens oder hämatologischen Rückfalls aufgrund einer CR/CRh/Cri. CR wird durch Blasten von weniger als 5 % definiert, durch Morphologie definiert durch Knochenmarksblasten von weniger als 5 %; Fehlen zirkulierender Explosionen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung; absolute Neutrophilenzahl (ANC) bei oder über 1.000/ml; Thrombozytenzahl bei oder über 100.000/ml CRh wird durch ANC bei oder über 500/ml und eine Thrombozytenzahl von oder über 50.000/ml definiert, andernfalls sind alle anderen CR-Kriterien erfüllt. CRi wird durch alle CR-Kriterien definiert, mit Ausnahme einer Restneutropenie von weniger als 1.000/ml oder einer Thrombozytopenie von weniger als 100.000/ml. Ein Behandlungsversagen besteht darin, dass innerhalb von 6 Monaten weder CR, CRh noch CRi erreicht werden. Patienten, deren Ansprechen ohne CR, CRh oder CRi innerhalb von 6 Monaten beurteilt werden kann, und Patienten, die vor 6 Monaten ohne Beurteilung des Ansprechens sterben, gelten als Ereignis am ersten Tag der IFN-γ-Behandlung
Bis zu 1 Jahr
Minimale Resterkrankung (MRD)
Zeitfenster: Mit 6 Monaten
Rate der vollständigen Remission (CR) ohne messbare Erkrankung nach 6 Monaten. CR ist definiert als
Mit 6 Monaten
Vollständige Remission (CR)
Zeitfenster: Mit 6 Monaten
Anteil der Patienten, bei denen eine vollständige Remission (CR) auftritt. CR wird durch Knochenmarksblasten von weniger als 5 % definiert; Fehlen zirkulierender Explosionen; Fehlen einer extramedullären Erkrankung; absolute Neutrophilenzahl (ANC) bei oder über 1.000/ml; Thrombozytenzahl bei oder über 100.000/ml. Der Anteil der Responder wird als Anzahl der Responder dividiert durch die Anzahl der auswertbaren Patienten berechnet.
Mit 6 Monaten
Vollständige Remission mit teilweiser hämatologischer Erholung (CRh)
Zeitfenster: Mit 6 Monaten
Anteil der Patienten, bei denen eine vollständige Remission mit teilweiser hämatologischer Erholung (CRh) auftritt. CRh ist definiert durch einen ANC-Wert von mindestens 500/ml und eine Thrombozytenzahl von mindestens 50.000/ml, andernfalls sind alle anderen CR-Kriterien erfüllt. Der Anteil der Responder wird als Anzahl der Responder dividiert durch die Anzahl der auswertbaren Patienten berechnet.
Mit 6 Monaten
Vollständige Remission mit unvollständiger Wiederherstellung der Anzahl (CRi)
Zeitfenster: Mit 6 Monaten
Anteil der Patienten, bei denen eine vollständige Remission mit unvollständiger Wiederherstellung der Anzahl (CRi) auftritt. CRi wird durch alle CR-Kriterien definiert, mit Ausnahme einer Restneutropenie von weniger als 1.000/ml oder einer Thrombozytopenie von weniger als 100.000/ml51. Der Anteil der Responder (CR, CRh oder CRi) wird als Anzahl der Responder geteilt durch die Anzahl der auswertbaren Patienten berechnet. Der Anteil der Responder wird als Anzahl der Responder dividiert durch die Anzahl der auswertbaren Patienten berechnet.
Mit 6 Monaten
Gesamtüberleben
Zeitfenster: Bis zu 1 Jahr
Zeit vom Beginn von IFN-γ bis zum Tod aus irgendeinem Grund oder zensiert am Datum des letzten Kontakts.
Bis zu 1 Jahr
Rate des Spender-Chimärismus
Zeitfenster: Mit 6 Monaten
Anteil der Wirksamkeitspopulation mit ≥95 % peripheren Blut-CD3+- und CD33+-Zellen und unfraktioniertem Knochenmark, das von Spendern stammt
Mit 6 Monaten
Rate der Transfusionsunabhängigkeit
Zeitfenster: Mit 1 Jahr
Anteil der Probanden, die zwischen dem ersten und letzten Behandlungstag mindestens 56 Tage lang keine Transfusion roter Blutkörperchen oder Blutplättchen erhalten haben.
Mit 1 Jahr
Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse (UE)
Zeitfenster: Bis zu 6 Monaten
Anzahl der Patienten, bei denen ein unerwünschtes Ereignis oder ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit der Studienbehandlung gemäß CTCAE v5.0-Kriterien auftritt. Für jeden Ereignistyp wird eine eindeutige Anzahl von Patienten anhand der höchsten Erfahrungsstufe bestimmt.
Bis zu 6 Monaten
Häufigkeit neu auftretender akuter Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (aGVHD) Grad 3 oder 4
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate
Anzahl der Patienten, die die Kriterien für aGVHD Grad 3 oder 4 gemäß MAGIC erfüllen, geteilt durch die Anzahl auswertbarer Patienten. Die MAGIC-Kriterien lauten wie folgt: Klinischer Gesamtgrad (basierend auf der schwersten Zielorganbeteiligung): Grad 0: Kein Organ im Stadium 1–4; Grad I: Haut im Stadium 1–2 ohne Beteiligung der Leber, des oberen Gastrointestinaltrakts oder des unteren Gastrointestinaltrakts; Grad II: Ausschlag im Stadium 3 und/oder Leber im Stadium 1 und/oder oberer Gastrointestinaltrakt im Stadium 1 und/oder unterer Gastrointestinaltrakt im Stadium 1; Grad III: Leber im Stadium 2–3 und/oder unterer Gastrointestinaltrakt im Stadium 2–3, mit Haut im Stadium 0–3 und/oder oberer Gastrointestinaltrakt im Stadium 0–1; Grad IV: Haut-, Leber- oder unterer GI-Befall im Stadium 4, mit oberem GI im Stadium 0–1.
Bis zu 12 Monate
Häufigkeit des Neuauftretens einer mittelschweren oder schweren chronischen GVDH (cGVHD)
Zeitfenster: Bis zu 12 Monate
Die Anzahl der Patienten, die die Kriterien für mittelschwere oder schwere cGVHD gemäß den NIH-Konsenskriterien erfüllen, geteilt durch die Anzahl der auswertbaren Patienten. Bei den NIH-Konsenskriterien handelt es sich um eine diagnostische Beurteilung, die Haare, Haut, Nägel, Augen, Mund, Genitalien, Magen-Darm-Trakt, Leber, Lunge, Muskeln und Gelenke, hämatopoetisches System und Immunsystem sowie Herz- und neurologische Erkrankungen/Funktionen bewertet, um festzustellen, ob dies der Fall ist oder nicht die GVHD ist chronisch.
Bis zu 12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Sawa Ito, MD

Mitarbeiter

Amgen
FDA Office of Orphan Products Development
Evans MDS Discovery Research Grant

Ermittler

  • Hauptermittler: Sawa M Ito, MD, PhD, UPMC Hillman Cancer Center

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

23. September 2024

Primärer Abschluss (Geschätzt)

31. Oktober 2029

Studienabschluss (Geschätzt)

31. Oktober 2029

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

26. Juli 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

26. Juli 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

31. Juli 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

11. August 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. August 2026

Zuletzt verifiziert

1. August 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HCC 23-160
  • 1R01FD008187-01 (US-FDA-Zuschuss/Vertrag)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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