TOFACITINIB vs. TOFACITINIB MIT MESALAMINE BEI ​​COLITIS Ulcerosa

Eine entzündliche Darmerkrankung (IBD) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung mit schubförmigem und remittierendem Verlauf. Es gibt zwei Hauptformen: Colitis ulcerosa (UC) und Morbus Crohn (CD). Andere weniger häufige Formen sind mikrozytäre Kolitis, primäre kollagene Kolitis und lymphozytäre Kolitis. Colitis ulcerosa ist eine Form von IBD, bei der der Dickdarm kontinuierlich betroffen ist, wobei die Entzündung vom Rektum ausgeht und dann zunehmend verschiedene Längen des Dickdarms befällt. Dabei spielen sowohl genetische Veranlagung als auch Umweltfaktoren eine Rolle. Eine gestörte Immunantwort, Darmmikrobiota und Defekte der Epithelbarriere sind an der Pathogenese von UC beteiligt.

Die übliche Erscheinung ist blutiger Durchfall. Die Diagnose basiert auf klinischen, endoskopischen und histologischen Befunden. Ziel der Behandlung der Colitis ulcerosa ist es, eine klinische, biochemische und endoskopische Remission herbeizuführen und diese langfristig aufrechtzuerhalten. Verschiedene Behandlungsmöglichkeiten umfassen 5-ASA, Glukokortikoide, Thiopurine, Biologika und kleine Moleküle. 5-ASA wird sowohl zur Einleitung als auch zur Aufrechterhaltung einer Remission bei CU eingesetzt. Gemäß den Richtlinien der American Gastroenterology Association (AGA) wird 5-ASA als Mittel der ersten Wahl zur Einleitung einer Remission bei leichter bis mittelschwerer UC eingesetzt (1). Es wurde auch ausführlich zur Aufrechterhaltung der Remission untersucht (2). In einer ersten multizentrischen Studie wurden 264 Probanden mit CU in Remission für einen Monat randomisiert einem Mesalamin- und einem Placebo-Arm zugeteilt. Die endoskopische Remission nach 6 Monaten war der primäre Endpunkt für den Behandlungserfolg. Sowohl in der Intention-to-Treat-Analyse als auch in der Per-Protocol-Analyse war Mesalamin hinsichtlich der Remissionserhaltung am Ende von 6 Monaten signifikant besser als Placebo. Seitdem haben mehrere Studien die Wirksamkeit verschiedener Mesalaminpräparate bei der Aufrechterhaltung der Remission bei Colitis ulcerosa gezeigt.

Tofacitinib wurde in den OCTAVE-Studien auch auf die Induktion und Aufrechterhaltung einer Remission bei CU untersucht. In den OCTAVE-Induktionsstudien 1 und 2 wurde Tofacitinib hinsichtlich der Induktion einer Remission bei mittelschwerer bis schwerer UC mit Placebo verglichen und erwies sich als besser als Placebo. Dies bestätigten auch verschiedene Metaanalysen. Die OCTAVE-Sustain-Studie zeigte, dass Tofacitinib in beiden untersuchten Dosierungen (10 mg zweimal täglich und 5 mg zweimal täglich) besser in der Lage war, die UC in Remission zu halten als Placebo. Alle Studien, in denen Tofacitinib zur Aufrechterhaltung der Remission bei Colitis ulcerosa eingesetzt wurde, erlaubten die Verwendung von Begleittherapien mit Ausnahme von Glukokortikoiden. Mesalamin, ein Medikament, das bei leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa eingesetzt wird, wird bei Patienten, die andere Medikamente zur Erhaltungstherapie erhalten, häufig weiter eingesetzt. Jüngste Leitlinien haben die Bedeutung einer kostengünstigen Gesundheitsversorgung hervorgehoben, da weltweit ein zunehmender Druck auf die Gesundheitsbudgets besteht (3). Eine im Vereinigten Königreich durchgeführte Studie ergab, dass Mesalamin bis zu 25 % der gesamten Gesundheitskosten bei Colitis ulcerosa ausmacht, wobei die durchschnittliche jährliche Erhaltungstherapie auf 740 £ bzw. 850 € geschätzt wird (4). Während Mesalamin sicher und gut verträglich ist, hat es seltene, aber schwerwiegende idiosynkratische Nebenwirkungen, einschließlich Pankreatitis. Etwa 3 % der Patienten berichten sogar von einer paradoxen Verschlimmerung des Durchfalls (5). Auch die negativen Auswirkungen der Polypharmazie müssen berücksichtigt werden, da die Nichteinhaltung häufig mit einer höheren Pillenbelastung verbunden ist (6). Tatsächlich wurde die Belastung durch ein komplexeres Medikationsschema mit schlechteren Ergebnissen bei beiden UC in Verbindung gebracht, wobei die Compliance in der Praxis nur bei 50 % lag (7). Darüber hinaus ist die Compliance bei topischer 5-ASA-Therapie noch schlechter als bei oraler Therapie (8). Daher besteht ein klarer Bedarf, den Rückzug von 5-ASA aus der UC-Behandlungsroutine zu untersuchen.

In zwei Studien wurden die Ergebnisse des Absetzens von oralem 5-ASA bei Patienten untersucht, die gleichzeitig mit Immunmodulatoren behandelt wurden. Beide Studien zeigten keinen Unterschied in den Rückfallraten zwischen Patienten mit Colitis ulcerosa, die entweder eine Azathioprin-Monotherapie oder eine Kombination aus Azathioprin und oraler 5-ASA-Therapie erhielten, mit einer besseren Compliance in der Azathioprin-Monotherapie-Gruppe (9, 10). Bisher wurde in keiner randomisierten kontrollierten Studie (RCT) der Entzug von 5-ASA bei Patienten untersucht, die entweder mit einer biologischen Therapie oder mit Tofacitinib behandelt wurden. Allerdings zeigte eine kürzlich durchgeführte Kohortenstudie aus zwei nationalen bevölkerungsbasierten Datenbanken (aus den Vereinigten Staaten und Dänemark) keinen Anstieg des Risikos unerwünschter klinischer Ereignisse nach Absetzen oraler 5-ASA innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der Anti-TNF-Therapie im Vergleich zu denjenigen, die dies taten Fortsetzung 5-ASA (11). Keine RCT oder prospektive Studie hat das Ergebnis eines 5-ASA-Entzugs bei Patienten untersucht, die eine Tofacitinib-Therapie erhielten. Indirekte Erkenntnisse aus Subgruppenanalysen von RCTs deuten darauf hin, dass die gleichzeitige 5-ASA-Therapie die Wahrscheinlichkeit einer Aufrechterhaltung der klinischen Remission nach einer Eskalation auf Tofacitinib nicht erhöht (12).