TOFACITINIB vs TOFACITINIB CON MESALAMINA NELLA COLITE ULCERATIVA

La malattia infiammatoria intestinale (IBD) è una condizione infiammatoria cronica dell'intestino con un decorso recidivante e remittente. Ha due forme principali: la colite ulcerosa (UC) e la malattia di Crohn (CD). Altre forme meno comuni includono la colite microcitica, la colite collagenosa primaria e la colite linfocitaria. La colite ulcerosa è una forma di IBD in cui vi è un coinvolgimento continuo del colon con l'infiammazione che inizia dal retto e poi coinvolge progressivamente lunghezze variabili dell'intestino crasso. Sia la predisposizione genetica che i fattori ambientali giocano un ruolo. Una risposta immunitaria disregolata, un microbiota intestinale e difetti della barriera epiteliale sono implicati nella patogenesi della colite ulcerosa.

La presentazione abituale è diarrea sanguinolenta. La diagnosi si basa sui reperti clinici, endoscopici e istologici. Lo scopo del trattamento nella colite ulcerosa è quello di indurre la remissione clinica, biochimica ed endoscopica e di mantenerla a lungo termine. Varie opzioni di trattamento includono 5-ASA, glucocorticoidi, tiopurine, prodotti biologici e piccole molecole. Il 5-ASA viene utilizzato sia per indurre che per mantenere la remissione nella CU. Secondo le linee guida dell'American Gastroenterology Association (AGA), il 5-ASA è utilizzato come agente di prima linea per indurre la remissione nella colite ulcerosa da lieve a moderata (1). È stato ampiamente valutato anche nel mantenimento della remissione (2). In uno studio multicentrico iniziale, 264 soggetti con colite ulcerosa in remissione da 1 mese sono stati randomizzati in un braccio con mesalamina e in uno con placebo. La remissione endoscopica a 6 mesi era l’endpoint primario che definiva il successo del trattamento. Sia nell'analisi intenzionale che in quella per protocollo, la mesalamina è risultata significativamente migliore del placebo nel mantenimento della remissione alla fine dei 6 mesi. Da allora, diversi studi hanno dimostrato l’efficacia di diverse preparazioni di mesalamina nel mantenimento della remissione nella colite ulcerosa.

Tofacitinib è stato studiato anche negli studi OCTAVE sia per l’induzione che per il mantenimento della remissione nella CU. Negli studi di induzione OCTAVE 1 e 2, tofacitinib è stato confrontato con placebo per l’induzione della remissione nella colite ulcerosa da moderata a grave ed è risultato migliore del placebo. Anche diverse meta-analisi lo hanno confermato. Il sostegno OCTAVE ha dimostrato che tofacitinib è migliore del placebo nel mantenere la colite ulcerosa in remissione ad entrambe le dosi studiate (10 mg due volte al giorno e 5 mg due volte al giorno). Tutti gli studi che utilizzano tofacitinib per il mantenimento della remissione nella colite ulcerosa hanno consentito l’uso di terapie concomitanti ad eccezione dei glucocorticoidi. La mesalamina, un farmaco utilizzato nella colite ulcerosa da lieve a moderata, viene spesso continuata nei pazienti che ricevono altri farmaci per il mantenimento. Recenti linee guida hanno sottolineato l’importanza dell’assistenza sanitaria a basso costo in quanto vi è una crescente pressione sui bilanci sanitari in tutto il mondo (3). Uno studio condotto nel Regno Unito ha suggerito che la mesalamina rappresenta fino al 25% dei costi sanitari totali nella CU, con una prescrizione media annuale di mantenimento stimata in £ 740 o € 850 (4). Sebbene la mesalamina sia sicura e ben tollerata, presenta effetti avversi idiosincratici rari ma gravi, inclusa la pancreatite. Circa il 3% dei pazienti riferisce addirittura un paradosso peggioramento della diarrea (5). Deve essere preso in considerazione anche l’impatto negativo della politerapia, la cui mancata osservanza è spesso legata a un maggiore carico di farmaci (6). Infatti, il peso di un regime terapeutico più complesso è stato associato a risultati peggiori in entrambe le CU, con una compliance reale pari al 50% (7). Inoltre, la compliance alla terapia topica con 5-ASA è addirittura peggiore rispetto alla terapia orale (8). Pertanto, vi è la chiara necessità di esplorare la possibilità di ritirare il 5-ASA dal regime di trattamento della CU.

Due studi hanno valutato gli esiti della sospensione del 5-ASA orale in pazienti trattati contemporaneamente con immunomodulatori. Entrambi gli studi non hanno mostrato differenze nei tassi di recidiva tra i pazienti con colite ulcerosa trattati con azatioprina in monoterapia o in combinazione con azatioprina e terapia orale con 5-ASA, con una migliore compliance nel gruppo con azatioprina in monoterapia (9, 10). Nessuno studio randomizzato e controllato (RCT) ha ancora valutato la sospensione del 5-ASA nei pazienti trattati con terapia biologica o tofacitinib. Tuttavia, un recente studio di coorte tratto da due database nazionali basati sulla popolazione (dagli Stati Uniti e dalla Danimarca) non ha mostrato alcun aumento del rischio di eventi clinici avversi dopo la sospensione del 5-ASA orale entro 90 giorni dall'inizio della terapia anti-TNF rispetto a coloro che avevano assunto 5-ASA orale. continua 5-ASA (11). Nessun RCT o studio prospettico ha valutato l’esito della sospensione del 5-ASA nei pazienti in terapia con tofacitinib. L'evidenza indiretta derivante dall'analisi dei sottogruppi di RCT suggerisce che la terapia concomitante con 5-ASA non aumenta la probabilità di mantenere la remissione clinica dopo il passaggio a tofacitinib (12).