TOFACYTYNIB vs TOFACYTYNIB Z MESALAMINĄ W Wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego

Choroba zapalna jelit (IBD) to przewlekła choroba zapalna jelit, która ma przebieg nawrotowy i remisyjny. Występuje w dwóch głównych postaciach: wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) i choroba Leśniowskiego-Crohna (CD). Inne, mniej powszechne formy obejmują mikrocytarne zapalenie jelita grubego, pierwotne kolagenowe zapalenie jelita grubego i limfocytowe zapalenie jelita grubego. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego jest formą IBD, w której stale zajmuje okrężnicę, a stan zapalny zaczyna się od odbytnicy i następnie stopniowo obejmuje różne długości jelita grubego. Rolę odgrywają zarówno predyspozycje genetyczne, jak i czynniki środowiskowe. W patogenezie WZJG biorą udział rozregulowana odpowiedź immunologiczna, mikroflora jelitowa i defekty bariery nabłonkowej.

Typowym objawem jest krwawa biegunka. Rozpoznanie opiera się na wynikach klinicznych, endoskopowych i histologicznych. Celem leczenia wrzodziejącego zapalenia jelita grubego jest wywołanie remisji klinicznej, biochemicznej i endoskopowej oraz długotrwałe jej utrzymanie. Różne możliwości leczenia obejmują 5-ASA, glukokortykoidy, tiopuryny, leki biologiczne i małe cząsteczki. 5-ASA stosuje się zarówno w wywoływaniu, jak i utrzymywaniu remisji w WZJG. Zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego (AGA) 5-ASA stosuje się jako lek pierwszego rzutu w celu wywołania remisji w łagodnym do umiarkowanego WZJG (1). Został on również szeroko oceniony pod kątem utrzymywania remisji (2). We wstępnym badaniu wieloośrodkowym 264 pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w remisji przez 1 miesiąc przydzielono losowo do grupy otrzymującej mesalaminę i placebo. Głównym punktem końcowym decydującym o powodzeniu leczenia była remisja endoskopowa po 6 miesiącach. Zarówno w analizie zamiaru leczenia, jak i analizy protokołu, mesalamina była znacząco lepsza niż placebo pod względem utrzymania remisji po upływie 6 miesięcy. Od tego czasu kilka badań wykazało skuteczność różnych preparatów mesalaminy w utrzymaniu remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego.

Tofacytynib oceniano także w badaniach OCTAVE pod kątem indukcji i utrzymywania remisji w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego. W badaniach 1 i 2 OCTAVE dotyczących indukcji leczenia tofacytynib porównywano z placebo pod względem indukcji remisji w przypadku umiarkowanego do ciężkiego WZJG i stwierdzono, że jest on skuteczniejszy niż placebo. To samo potwierdziły różne metaanalizy. Udowodniono, że leczenie podtrzymujące OCTAVE tofacytynibem jest skuteczniejsze niż placebo w utrzymywaniu remisji wrzodziejącego zapalenia jelita grubego w obu badanych dawkach (10 mg dwa razy na dobę i 5 mg dwa razy na dobę). Wszystkie badania z zastosowaniem tofacytynibu w celu utrzymania remisji w WZJG pozwoliły na zastosowanie terapii skojarzonych z wyjątkiem glikokortykosteroidów. Mesalaminę, lek stosowany w leczeniu łagodnego do umiarkowanego WZJG, często podaje się dalej u pacjentów otrzymujących inne leki w leczeniu podtrzymującym. W ostatnich wytycznych podkreślono znaczenie taniej opieki zdrowotnej w obliczu rosnącej presji na budżety opieki zdrowotnej na całym świecie (3). Badanie przeprowadzone w Wielkiej Brytanii wykazało, że mesalamina pokrywa do 25% całkowitych kosztów opieki zdrowotnej w UC, a średni roczny koszt leczenia podtrzymującego szacuje się na 740 funtów lub 850 euro (4). Chociaż mesalamina jest bezpieczna i dobrze tolerowana, powoduje rzadkie, ale poważne idiosynkratyczne działania niepożądane, w tym zapalenie trzustki. Około 3% pacjentów zgłasza nawet paradoksalne nasilenie biegunki (5). Należy również wziąć pod uwagę negatywny wpływ polipragmazji, którego nieprzestrzeganie często wiąże się z większym obciążeniem pigułkami (6). W rzeczywistości obciążenie bardziej złożonym schematem leczenia wiąże się z gorszymi wynikami leczenia w obu przypadkach WZJG, przy czym w rzeczywistych warunkach przestrzeganie zaleceń wynosi zaledwie 50% (7). Co więcej, przestrzeganie miejscowej terapii 5-ASA jest jeszcze gorsze niż terapii doustnej (8). Zatem istnieje wyraźna potrzeba zbadania możliwości wycofania 5-ASA ze schematu leczenia WZJG.

W dwóch badaniach oceniano wyniki odstawienia doustnego 5-ASA u pacjentów jednocześnie leczonych immunomodulatorami. Obydwa badania nie wykazały różnic w częstości nawrotów pomiędzy pacjentami z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego otrzymującymi azatioprynę w monoterapii lub w połączeniu azatiopryną z doustnym 5-ASA, przy lepszym przestrzeganiu zaleceń w grupie otrzymującej azatioprynę w monoterapii (9, 10). W żadnym randomizowanym, kontrolowanym badaniu (RCT) nie oceniano dotychczas odstawienia 5-ASA u pacjentów leczonych leczeniem biologicznym lub tofacytynibem. Jednakże niedawne badanie kohortowe przeprowadzone na dwóch krajowych bazach danych populacyjnych (ze Stanów Zjednoczonych i Danii) nie wykazało wzrostu ryzyka wystąpienia niepożądanych zdarzeń klinicznych po odstawieniu doustnego 5-ASA w ciągu 90 dni od rozpoczęcia terapii anty-TNF w porównaniu do osób, które kontynuacja 5-ASA (11). W żadnym badaniu RCT ani badaniu prospektywnym nie oceniano wyników odstawienia 5-ASA u pacjentów otrzymujących leczenie tofacytynibem. Pośrednie dowody z analizy podgrup RCT sugerują, że jednoczesne leczenie 5-ASA nie zwiększa prawdopodobieństwa utrzymania remisji klinicznej po eskalacji leczenia do tofacytynibu (12).