Aktives Überwachungsprogramm bei Schilddrüsenknoten

1. Übersicht Das papilläre Schilddrüsenkarzinom (PTC) ist der häufigste bösartige Tumor der Schilddrüse. Bisher wurden mehrere klinisch-pathologische Merkmale identifiziert, die eine schlechte Prognose bei Patienten mit PTC vorhersagen, darunter fortgeschrittenes Alter, extrathyreoidale und/oder extranodale Ausdehnung, Lymphknotenmetastasierung und/oder Fernmetastasierung sowie Tumorgröße. ¹ Eine aktive Überwachung von Schilddrüsenknoten wurde als Alternative zur Operation bei Patienten mit unbestimmten oder verdächtigen Knoten hinsichtlich einer Malignität in der Feinnadelaspirationszytologie vorgeschlagen (Bethesda IV, V und VI). Die aktive Überwachung umfasst die systematische und regelmäßige Beobachtung von Knötchen durch bildgebende Verfahren und klinische Untersuchungen, um Veränderungen in der Größe und den Ultraschalleigenschaften der Knötchen festzustellen.

   Der Hauptvorteil der aktiven Überwachung besteht darin, dass bei ausgewählten Patienten eine Schilddrüsenoperation vermieden werden kann und dadurch die Rate chirurgischer Komplikationen verringert wird. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die meisten Bethesda IV-VI-Schilddrüsenknoten ein nicht aggressives Verhalten zeigen und viele Patienten keine Operation benötigen.

   Beispielsweise berichteten Ito et al.¹, dass 88 % der Patienten mit Bethesda V-VI-Schilddrüsenknoten, die einer aktiven Überwachung unterzogen wurden, während einer 5-Jahres-Nachuntersuchung keine Operation benötigten. Darüber hinaus wurde eine aktive Überwachung mit einer Verringerung der Operationsrate und damit der mit der Operation verbundenen Komplikationen in Verbindung gebracht.2 Ein weiterer Vorteil der aktiven Überwachung besteht darin, dass sie im Vergleich zur Operation eine kostengünstige Alternative darstellen kann. Eine Schilddrüsenoperation ist ein invasiver Eingriff, der teuer sein kann. Andererseits sind regelmäßige Arztbesuche und bildgebende Untersuchungen erforderlich, die weniger kostspielig sind als eine Operation. In einer Kostenwirksamkeitsstudie war die aktive Überwachung im Vergleich zu einer Operation mit Einsparungen von 16.542 USD pro Patient verbunden.3 Allerdings weist die aktive Überwachung auch einige Einschränkungen und Nachteile auf. Eine Einschränkung besteht darin, dass eine langfristige Nachbeobachtung und ein hohes Maß an Patientencompliance erforderlich sind, um wirksam zu sein. Patienten, die sich einer aktiven Überwachung unterziehen, müssen engmaschig auf Veränderungen der Knötchen überwacht werden, die auf die Notwendigkeit einer Operation hinweisen könnten. Darüber hinaus verspüren einige Patienten unter Umständen Ängste oder Stress, weil sie nicht wissen, ob sie an Krebs erkrankt sind, oder weil sie, wenn dies bestätigt ist, nicht verstehen, wie sich der Krebs verhalten wird. 3,4

2. Problemstellung Schilddrüsenknoten mit der zytopathologischen Diagnose Bethesda IV-VI stellen aufgrund der Möglichkeit einer Malignität und der damit verbundenen Auswirkungen auf das Therapiemanagement eine erhebliche klinische Herausforderung dar. Die aktuelle Standardempfehlung umfasst die Thyreoidektomie (teilweise oder vollständig); Allerdings sind diese Eingriffe nicht ohne Risiken und/oder Morbidität für den Patienten. Obwohl eine aktive Überwachung als konservative Alternative vorgeschlagen wurde, insbesondere für Knötchen mit verdächtigen Merkmalen und/oder Knötchen mit bestätigter Malignität, die bestimmte Kriterien erfüllen, mangelt es in der Literatur immer noch an Studien, die ihre Wirksamkeit und Sicherheit in unserem Umfeld systematisch bewerten.

   Durch die aktive Überwachung soll eine Überbehandlung vermieden werden, indem Knötchen mit risikoreichen bildgebenden oder zytopathologischen Merkmalen identifiziert und überwacht werden. Ein selektiver chirurgischer Eingriff ist nur dann möglich, wenn Anzeichen einer Progression vorliegen, wie z. B. Knötchenwachstum oder das Auftreten von Lymphknotenmetastasen. Zwar gibt es vorläufige Studien zur aktiven Überwachung von Bethesda-V-VI-Knötchen, das klinische Verhalten und das Ultraschallverhalten von Patienten, die mit dieser Strategie behandelt werden, wurden jedoch weder ausreichend charakterisiert, noch wurde die Auswirkung auf die Reduzierung unnötiger chirurgischer Eingriffe eindeutig bestimmt. Daher ist eine systematische Bewertung der Entwicklung von Bethesda IV-VI-Schilddrüsenknoten im Rahmen eines aktiven Überwachungsprogramms unerlässlich.

   Ziel dieser Studie ist es, die ersten klinischen, bildgebenden und zytopathologischen Merkmale zu beschreiben sowie Veränderungen während der Nachuntersuchung zu dokumentieren, einschließlich der Knötchenwachstumsrate, dem Auftreten von Lymphknotenmetastasen und der Notwendigkeit einer Umstellung auf eine Operation. Die gewonnenen Erkenntnisse könnten als Leitfaden für das zukünftige klinische Management dienen und das Gleichgewicht zwischen Sicherheit und der Reduzierung unnötiger chirurgischer Eingriffe optimieren.

   Forschungsfrage Wie entwickeln sich bei Patienten mit Schilddrüsenknoten und einer zytopathologischen Diagnose von Bethesda IV-VI ihr klinischer und bildgebender Status unter einem aktiven Überwachungsprogramm und welche Faktoren sind mit der Notwendigkeit einer Umstellung auf eine Operation verbunden?

3. Marco konzeptionelle Aktive Überwachung bei Schilddrüsenknoten ist eine nichtoperative Managementstrategie, die darauf abzielt, unnötige Operationen bei Patienten mit Schilddrüsenknoten mit einer zytopathologischen Diagnose von Bethesda IV-VI zu vermeiden, die keine klinischen oder bildgebenden Merkmale aufweisen, die auf Malignität und/oder Aggressivität hinweisen. Die Geschichte der aktiven Überwachung reicht bis in die 1990er Jahre in Japan zurück, wo die ersten Studien zur Bewertung der Sicherheit dieser Strategie durchgeführt wurden. Ito et al. waren die ersten, die über eine aktive Überwachung als sichere Alternative zur Behandlung von Schilddrüsenknoten mit geringem Verdacht auf Malignität bei japanischen Patienten berichteten. 2 Seitdem haben zahlreiche Studien die Wirksamkeit und Sicherheit der aktiven Überwachung in verschiedenen Bevölkerungsgruppen und Umgebungen bewertet. Sugitani et al.⁵ veröffentlichten eine retrospektive Studie mit 54 japanischen Patienten, die durchschnittlich 5 Jahre lang aktiv nachuntersucht wurden. Die Studie ergab, dass 50 % der Schilddrüsenknoten während der Nachbeobachtungszeit keine signifikanten Veränderungen in Größe oder Ultraschalleigenschaften aufwiesen und keiner der Patienten während der Nachbeobachtungszeit Metastasen oder einen durch Schilddrüsenkrebs bedingten Tod entwickelt hatte.

   In Europa wird die aktive Überwachung häufiger bei Patienten mit kleinen Schilddrüsenknoten mit geringem Risiko eingesetzt. Die European Thyroid Association (ETA) hat eine klinische Leitlinie veröffentlicht, in der eine aktive Überwachung als Option zur Behandlung von Schilddrüsenknoten kleiner als 1 cm mit geringem Verdacht auf Malignität empfohlen wird.⁶ Eine europäische Studie ergab, dass die aktive Überwachung bei der Nachsorge von Schilddrüsenknoten mit geringem Verdacht sicher ist, mit einer schilddrüsenkrebsbedingten Sterblichkeitsrate von 0,2 %.⁷ In den Vereinigten Staaten wird die aktive Überwachung häufiger bei Patienten mit Bethesda-V-VI-Schilddrüsenknoten eingesetzt. Die American Thyroid Association (ATA) hat eine Stellungnahme herausgegeben, in der sie die aktive Überwachung als sinnvolle Alternative für die Behandlung von Schilddrüsenknoten mit geringem Verdacht bei ausgewählten Patienten (Bethesda IV) sowie bei Schilddrüsenkarzinomen (Bethesda V-VI) bei kleinen Knoten ohne Schilddrüsenknoten anerkennt Lymphknotenbefall.⁸ Eine retrospektive Studie ergab, dass die aktive Überwachung bei der Langzeitnachsorge dieser Patienten sicher und wirksam war, wobei die Sterblichkeitsrate im Zusammenhang mit Schilddrüsenkrebs bei 0,5 % lag.³ In Lateinamerika wurden auch Studien zur aktiven Überwachung von Schilddrüsenknoten durchgeführt. Eine der wichtigsten Studien wurde in Kolumbien von Sanabria durchgeführt.⁹,¹⁰ Diese Studie umfasste insgesamt 109 Patienten mit Bethesda V-VI-Schilddrüsenknoten, die über einen Zeitraum von 36 Monaten beobachtet wurden. Die Ergebnisse zeigten eine Wachstumsrate von 21 %, wobei nur 6 % der Knötchen ein Wachstum von mehr als 50 % aufwiesen, und diese Patienten wurden operiert. García-Lozano und Sanabria beschrieben die Nachsorge von 51 Patienten mit Bethesda-IV-Schilddrüsenknoten, wobei bei 4 Patienten (7,84 %) ein Wachstum von >3 mm auftrat. Die Ergebnisse zeigten, dass nur 5 % der Patienten, die sich einer aktiven Überwachung unterzogen, aufgrund von Knötchenwachstum operiert werden mussten.¹¹ In Brasilien wurde eine prospektive Studie zur aktiven Überwachung von Schilddrüsenknoten mit Bethesda V-VI-Zytologie durchgeführt, bei der nur 1 von 70 Patienten nach 30-monatiger Nachbeobachtungszeit eine Tumorprogression zeigte.¹² Pitoia berichtete über die Nachuntersuchung von 36 Patienten mit diagnostiziertem Schilddrüsenkarzinom, von denen 17 % über einen Zeitraum von 4,6 Jahren eine Zunahme der Tumorgröße zeigten, ohne Anzeichen einer Lymphknotenmetastasierung.¹³ Es ist wichtig zu betonen, dass Schilddrüsenoperationen zwar in vielen Fällen heilend, aber nicht ohne Risiken sind. Zu den häufigsten Komplikationen gehören Hypoparathyreoidismus und wiederkehrende Verletzungen des Kehlkopfnervs, die zu Dysphonie oder sogar schweren Atemproblemen führen können. Diese Komplikationen durch aktive Überwachung zu vermeiden, ohne die onkologische Prognose des Patienten zu beeinträchtigen, ist insbesondere für ausgewählte Patienten eine attraktive Option. Basierend auf der Fachliteratur und den Erfahrungen aus verschiedenen hochvolumigen Zentren ist die aktive Überwachung eine sichere Alternative zum chirurgischen Management, sodass eine Operation nur dann in Frage kommt, wenn sich die Tumoreigenschaften ändern.

4. Ziele Allgemeines Ziel Beschreibung der klinischen und bildgebenden Merkmale einer Kohorte von Patienten mit Schilddrüsenknoten und Feinnadelaspirationszytologie (FNAC), kategorisiert als Bethesda IV-VI, die mit aktiver Überwachung behandelt wurden.

   Spezifische Ziele

   • Zur Messung der Häufigkeit klinischer Merkmale bei Patienten (Demografie, Knötchenmerkmale, Bildgebung und Pathologie bei FNAC).
   • Um die Inzidenz von Operationen, den Grund für den chirurgischen Eingriff und das überleben ohne Operation zu definieren.
5. Methodisches Design Eine deskriptive, multizentrische, historische Kohortenstudie. (Teilnehmende Institutionen: HUSVF, HAMA, Centre of Excellence in Head and Neck Diseases – CEXCA, Somer Clinic)

Population Patienten mit Schilddrüsenknoten, die sich einer FNAC mit einem Bethesda IV-VI-Bericht unterzogen haben. Einschlusskriterien

1. Patienten mit Schilddrüsenknoten und FNAC mit einem Bericht entsprechend der Bethesda-Kategorie IV-VI, behandelt in den folgenden Gesundheitszentren: HUSVF, HAMA, Center of Excellence in Head and Neck Diseases – CEXCA, Somer Clinic.
2. Patienten, die als Tumoren mit geringem Risiko eingestuft sind (intrathyreoidal, ohne Hinweise auf lokoregionale oder Fernmetastasen).
3. Patienten, bei denen als Erstbehandlung keine Thyreoidektomie durchgeführt wurde.
4. Patienten über 18 Jahre. Ausschlusskriterien

1. Patienten mit einem zweiten Kopf-Hals-Tumor. 2. Patienten mit klinischen oder bildgebenden Anzeichen einer Schilddrüsenmalignität mit Lymphknoten oder Fernmetastasen, bestätigt durch Pathologie.

Stichprobenauswahl aufeinanderfolgender Fälle von Patienten, die im Krankenhaus von Januar 2019 bis Dezember 2023 die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen. Ausgewählt werden Patienten, die in der Klinik für Kopf- und Halschirurgie mit Schilddrüsenknoten behandelt werden und FNAC-Ergebnisse mit Bethesda IV-VI hatten. Es werden Aufzeichnungen über Ultraschallberichte und Ergebnisse der Biopsiepathologie erstellt. Eine Nachuntersuchung wird auf der Grundlage nachfolgender klinischer Kontrollen mit hochauflösenden Ultraschallberichten, neuen Biopsien oder der Indikation für eine Operation durchgeführt.

Datenanalyse Die Datenanalyse wird mit Microsoft Excel zur anfänglichen Organisation der Informationen durchgeführt. Es wird eine umfassende deskriptive Analyse durchgeführt, die die klinischen, zytopathologischen und bildgebenden Merkmale von Patienten abdeckt, die einer aktiven Überwachung unterzogen werden. Variablen wie Alter, Geschlecht, anfängliche Knotengröße, Ultraschallbefunde und zytologische Ergebnisse werden berücksichtigt. Für kontinuierliche Variablen werden Maße der zentralen Tendenz (Mittelwert, Median) und Streuung (Standardabweichung, Interquartilbereiche) berechnet, um ein klares Verständnis der Datenverteilung zu ermöglichen. Kategoriale Variablen werden zur Erleichterung der Interpretation als absolute Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt.

Für die Überlebensanalyse werden Kaplan-Meier-Kurven verwendet, um die Wahrscheinlichkeit abzuschätzen, weiterhin unter aktiver Überwachung zu bleiben, ohne dass es zu einer signifikanten Knötchenprogression oder der Notwendigkeit eines chirurgischen Eingriffs im Laufe der Zeit kommt. Um Faktoren zu identifizieren, die mit der Zeit bis zur Knötchenprogression oder der Notwendigkeit einer Operation zusammenhängen, wird ein Cox-Proportional-Hazards-Modell angewendet. Dieses Modell bewertet die Beziehung zwischen verschiedenen Variablen und dem Risiko einer Progression und bietet eine multivariate Analyse, die unabhängige Prädiktoren für eine Progression oder einen chirurgischen Eingriff identifiziert.

Variablen Variablentyp der Variablendefinition für die Studie Soziodemografische Variablen Alter Quantitativ Alter in vollendeten Jahren zum Zeitpunkt der Krebsdiagnose Geschlecht Qualitativ Geschlecht des Patienten gemäß klinischer Anamnese Ultraschallknotengröße Quantitativ Messung der Durchmesser des Schilddrüsentumors bei der körperlichen Untersuchung in mm Multifokalität Qualitative Bestimmung, ob der Knoten einzeln oder mehrfach ist Ort Qualitativ Ort des Knotens innerhalb der Drüse: rechts, links, Isthmus oder mehrfach Echogenität Qualitative Bestimmung der echographischen Beziehung zum Rest des Schilddrüsenparenchyms: sehr echoarm, echoarm, isoechoische, hyperechoische Zusammensetzung Qualitativ Ultraschallbestimmung, ob der Knoten solide, überwiegend solide, überwiegend zystisch, zystisch oder spongiform ist Ränder Qualitativ Charakterisierung der Knotenränder: glatt, unregelmäßig, gelappt, schlecht definiert, Halo, extrathyreoidale Ausdehnung Echogene Herde Qualitativ Vorhandensein von Mikroverkalkungen im Ultraschall im Knötchen Form Qualitativ Die größere Höhe des Knötchens im Vergleich zu seiner Breite in der Querposition des Schallkopfs (größer als breit) TIRADS Quantitativ Endgültiger Verdachtswert unter Berücksichtigung der Parameter jedes Ultraschalls, mit Werten von I bis V Bethesda Pathology Qualitative Klassifizierung gemäß Bethesda Follow-up-Operation Datum Datum der Operation, falls durchgeführt Datum der ersten Untersuchung Datum der Erstbeurteilung und Beginn der Überwachung Datum der letzten Kontrolle Datum der letzten bekannten Nachuntersuchung Grund für die Operation Qualitativ Klinisch oder individuell Ursache, die zur Entscheidung für eine Operation als Behandlung geführt hat: Wachstum, erhöhter Ultraschallverdacht, Entscheidung des Chirurgen, andere. Status bei der letzten Kontrolle. Qualitativ. Zustand des Patienten bei der letzten bekannten Beurteilung: unter Überwachung oder operiert. Art der Operation. Qualitativ. Art der durchgeführten Operation: Hemithyreoidektomie oder Total Überwachungszeit der Schilddrüsenentfernung ohne Eingriff Quantitativ Verstrichene Zeit vom Beginn der Nachsorge bis zur Operation Endgültige chirurgische Pathologie Qualitativ/quantitativ Art des pathologischen Ergebnisses nach Untersuchung der Probe nach der Operation: gutartig, bösartig, diagnostisch Knotengröße Quantitativ Messung der Schilddrüsentumordurchmesser an körperliche Untersuchung in mm beim letzten Ultraschall Größenvariation Qualitativ Größenanalyse im Vergleich zum Original: Wachstum, Abnahme oder stabil Erhöhter Verdacht Qualitativ Veränderungen der Ultraschallmerkmale, die den Verdacht auf Malignität erhöhen: hohes, mittleres, niedriges, sehr niedriges Risiko; ATA 2015-Kriterien Nachbeobachtungszeit Quantitativ Zeit der Überwachung und Nachbeobachtung in Monaten ohne Operation nach etablierter Überwachung 7. Ethische Überlegungen Diese Forschung wird gemäß den Richtlinien der Resolution 008430 von 1993 für Forschung mit menschlichen Probanden als Studie ohne Risiko eingestuft , Artikel 11, Kapitel I, Titel II des kolumbianischen Gesundheitsministeriums. Darüber hinaus wird die Vertraulichkeit der Informationen gewährleistet und während der Studie werden ethische Grundsätze respektiert. Um die Vertraulichkeit zu gewährleisten, wird jedem Teilnehmer ein Zahlencode zugewiesen, der nur den Forschern bekannt ist.

11. Zeitplan Die Arbeiten werden voraussichtlich ab dem Datum der Genehmigung abgeschlossen sein.

1. Monate 1 bis 8: Durchsicht der Krankenakten, Datenerfassung
2. Monate 8 bis 12: Datenanalyse, Verfassen des Abschlussberichts