Programma di sorveglianza attiva nei noduli tiroidei

1. Panoramica Il carcinoma papillare della tiroide (PTC) è il tumore maligno più comune della ghiandola tiroidea. Ad oggi, sono state identificate diverse caratteristiche clinico-patologiche che predicono una prognosi sfavorevole nei pazienti con PTC, tra cui età avanzata, estensione extratiroide e/o extranodale, metastasi linfonodali e/o metastasi a distanza e dimensioni del tumore. ¹ La sorveglianza attiva dei noduli tiroidei è stata proposta come alternativa alla chirurgia in pazienti con noduli indeterminati o sospetti di malignità all'esame citologico con agoaspirato (Bethesda IV, V e VI). La sorveglianza attiva prevede l'osservazione sistematica e regolare dei noduli attraverso tecniche di imaging ed esame clinico per rilevare cambiamenti nelle dimensioni e nelle caratteristiche ecografiche dei noduli.

   Il vantaggio principale della sorveglianza attiva è che può evitare l’intervento chirurgico alla tiroide in pazienti selezionati, riducendo così il tasso di complicanze legate all’intervento. Diversi studi hanno dimostrato che la maggior parte dei noduli tiroidei Bethesda IV-VI mostrano un comportamento non aggressivo e molti pazienti non necessitano di un intervento chirurgico.

   Ad esempio, Ito et al.¹ hanno riferito che l'88% dei pazienti con noduli tiroidei Bethesda V-VI sottoposti a sorveglianza attiva non ha avuto bisogno di un intervento chirurgico durante un follow-up di 5 anni. Inoltre, la sorveglianza attiva è stata associata ad una riduzione del tasso di interventi chirurgici e, di conseguenza, delle complicanze correlate all'intervento.2 Un altro vantaggio della sorveglianza attiva è che può rappresentare un’alternativa economicamente vantaggiosa rispetto alla chirurgia. La chirurgia della tiroide è una procedura invasiva che può essere costosa. D’altro canto, comporta visite mediche regolari ed esami di diagnostica per immagini, che sono meno costosi dell’intervento chirurgico. In uno studio sul rapporto costo-efficacia, la sorveglianza attiva è stata associata a un risparmio di 16.542 dollari per paziente rispetto alla chirurgia.3 Tuttavia, la sorveglianza attiva presenta anche alcuni limiti e svantaggi. Un limite è che per essere efficace richiede un follow-up a lungo termine e un elevato livello di compliance del paziente. I pazienti sottoposti a sorveglianza attiva devono essere attentamente monitorati per eventuali cambiamenti nei noduli che potrebbero indicare la necessità di un intervento chirurgico. Inoltre, alcuni pazienti possono provare ansia o stress a causa dell'incertezza di non sapere se hanno il cancro o, se confermato, di non comprendere il comportamento che il cancro assumerà. 3,4

2. Dichiarazione del problema I noduli tiroidei con diagnosi citopatologica di Bethesda IV-VI rappresentano una sfida clinica significativa a causa della possibilità di malignità e delle implicazioni che ciò ha per la gestione terapeutica. L'attuale raccomandazione standard include la tiroidectomia (parziale o totale); tuttavia, questi interventi non sono privi di rischi e/o morbilità per il paziente. Sebbene la sorveglianza attiva sia stata proposta come alternativa conservativa, soprattutto per noduli con caratteristiche sospette e/o noduli con malignità confermata che soddisfano determinati criteri, mancano ancora studi in letteratura che ne valutino sistematicamente l'efficacia e la sicurezza nel nostro contesto.

   La sorveglianza attiva mira a evitare un trattamento eccessivo identificando e monitorando i noduli con caratteristiche citopatologiche o di imaging ad alto rischio, consentendo un intervento chirurgico selettivo solo quando vi è evidenza di progressione, come la crescita del nodulo o la comparsa di metastasi linfonodali. Sebbene esistano studi preliminari sulla sorveglianza attiva dei noduli di Bethesda V-VI, il comportamento clinico ed ecografico dei pazienti gestiti con questa strategia non è stato sufficientemente caratterizzato, né è stato chiaramente determinato il suo impatto sulla riduzione delle procedure chirurgiche non necessarie. Pertanto, è essenziale una valutazione sistematica dell'evoluzione dei noduli tiroidei di Bethesda IV-VI nell'ambito di un programma di sorveglianza attiva.

   Questo studio mira a descrivere le caratteristiche cliniche, di imaging e citopatologiche iniziali, nonché la documentazione dei cambiamenti durante il follow-up, incluso il tasso di crescita del nodulo, la comparsa di metastasi linfonodali e la necessità di conversione alla chirurgia. Le evidenze generate potrebbero guidare la futura gestione clinica, ottimizzando l’equilibrio tra sicurezza e riduzione di interventi chirurgici non necessari.

   Domanda di ricerca Nei pazienti con noduli tiroidei con diagnosi citopatologica di Bethesda IV-VI, come evolve il loro stato clinico e di imaging nell'ambito di un programma di sorveglianza attiva e quali fattori sono associati alla necessità di conversione alla chirurgia?

3. Marco concettuale La sorveglianza attiva nei noduli tiroidei è una strategia di gestione non operativa volta ad evitare interventi chirurgici non necessari in pazienti con noduli tiroidei con diagnosi citopatologica di Bethesda IV-VI, che non presentano caratteristiche cliniche o di imaging che suggeriscano malignità e/o aggressività. La storia della sorveglianza attiva risale agli anni ’90 in Giappone, dove furono condotti i primi studi per valutare la sicurezza di questa strategia. Ito et al. sono stati i primi a segnalare la sorveglianza attiva come alternativa sicura per la gestione dei noduli tiroidei con basso sospetto di malignità nei pazienti giapponesi. 2 Da allora, numerosi studi hanno valutato l’efficacia e la sicurezza della sorveglianza attiva in diverse popolazioni e contesti. Sugitani et al.⁵ hanno pubblicato uno studio retrospettivo su 54 pazienti giapponesi sottoposti a follow-up attivo per una media di 5 anni. Lo studio ha rilevato che il 50% dei noduli tiroidei non aveva mostrato cambiamenti significativi nelle dimensioni o nelle caratteristiche ecografiche durante il follow-up e nessuno dei pazienti aveva sviluppato metastasi o morte correlata al cancro alla tiroide durante il periodo di follow-up.

   In Europa, la sorveglianza attiva è stata utilizzata più frequentemente nei pazienti con noduli tiroidei piccoli e a basso rischio. L'European Thyroid Association (ETA) ha pubblicato una linea guida clinica che raccomanda la sorveglianza attiva come opzione per la gestione dei noduli tiroidei inferiori a 1 cm con basso sospetto di malignità.⁶ Uno studio europeo ha rilevato che la sorveglianza attiva era sicura nel follow-up dei noduli tiroidei a basso sospetto, con un tasso di mortalità correlato al cancro della tiroide dello 0,2%.⁷ Negli Stati Uniti, la sorveglianza attiva è stata utilizzata più frequentemente nei pazienti con noduli tiroidei di Bethesda V-VI. L'American Thyroid Association (ATA) ha rilasciato una dichiarazione in cui riconosce la sorveglianza attiva come un'alternativa ragionevole per la gestione dei noduli tiroidei a basso sospetto in pazienti selezionati (Bethesda IV), nonché del carcinoma della tiroide (Bethesda V-VI) in piccoli noduli senza Coinvolgimento dei linfonodi.⁸ Uno studio retrospettivo ha rilevato che la sorveglianza attiva era sicura ed efficace nel follow-up a lungo termine di questi pazienti, con un tasso di mortalità correlato al cancro della tiroide dello 0,5%.³ In America Latina sono stati condotti studi anche sulla sorveglianza attiva dei noduli tiroidei. Uno degli studi più importanti è stato realizzato in Colombia da Sanabria.⁹,¹⁰ Questo studio ha incluso un totale di 109 pazienti con noduli tiroidei Bethesda V-VI che sono stati seguiti per un periodo di 36 mesi. I risultati hanno mostrato un tasso di crescita del 21%, con solo il 6% dei noduli che mostrava una crescita superiore al 50% e questi pazienti sono stati portati in chirurgia. García-Lozano e Sanabria hanno descritto il follow-up di 51 pazienti con noduli tiroidei di Bethesda IV, con crescita > 3 mm in 4 pazienti (7,84%). I risultati hanno mostrato che solo il 5% dei pazienti sottoposti a sorveglianza attiva ha richiesto un intervento chirurgico a causa della crescita dei noduli.¹¹ In Brasile è stato condotto uno studio prospettico sulla sorveglianza attiva dei noduli tiroidei con citologia Bethesda V-VI, in cui solo 1 paziente su 70 ha mostrato progressione del tumore dopo 30 mesi di follow-up.¹² Pitoia ha riportato il follow-up di 36 pazienti con diagnosi di carcinoma della tiroide, di cui il 17% ha mostrato un aumento delle dimensioni del tumore in un periodo di 4,6 anni, senza evidenza di metastasi linfonodali.¹³ È importante sottolineare che la chirurgia della tiroide, sebbene in molti casi curativa, non è priva di rischi. Tra le complicanze più comuni vi sono l'ipoparatiroidismo e le lesioni ricorrenti del nervo laringeo, che possono causare disfonia o anche gravi problemi respiratori. Evitare queste complicazioni attraverso la sorveglianza attiva senza influenzare la prognosi oncologica del paziente è un'opzione interessante, soprattutto per pazienti selezionati. Sulla base della letteratura e dell’esperienza di vari centri ad alto volume, la sorveglianza attiva è un’alternativa sicura alla gestione chirurgica, lasciando la chirurgia come opzione solo se ci sono cambiamenti nelle caratteristiche del tumore.

4. Obiettivi Obiettivo generale Descrivere le caratteristiche cliniche e di imaging di una coorte di pazienti con noduli tiroidei e citologia con agoaspirato (FNAC) classificati come Bethesda IV-VI, gestiti con sorveglianza attiva.

   Obiettivi specifici

   • Misurare la frequenza delle caratteristiche cliniche nei pazienti (dati demografici, caratteristiche del nodulo, imaging e patologia nella FNAC).
   • Definire l’incidenza dell’intervento chirurgico, il motivo dell’intervento chirurgico e la sopravvivenza libera da intervento chirurgico.
5. Progettazione della metodologia Uno studio di coorte storico descrittivo, multicentrico. (Istituzioni partecipanti: HUSVF, HAMA, Centro di eccellenza per le malattie della testa e del collo - CEXCA, Somer Clinic)

Popolazione Pazienti con noduli tiroidei sottoposti a FNAC con referto Bethesda IV-VI. Criteri di inclusione

1. Pazienti con noduli tiroidei e FNAC con referto corrispondente alla categoria Bethesda IV-VI, trattati presso i seguenti centri sanitari: HUSVF, HAMA, Center of Excellence in Head and Neck Diseases - CEXCA, Somer Clinic.
2. Pazienti classificati come tumori a basso rischio (intratiroidei, senza evidenza di metastasi locoregionali o a distanza).
3. Pazienti non sottoposti a tiroidectomia come trattamento iniziale.
4. Pazienti di età superiore ai 18 anni. Criteri di esclusione

1. Pazienti con un secondo tumore della testa e del collo. 2. Pazienti con evidenza clinica o imaging di neoplasia maligna della tiroide con linfonodi o metastasi a distanza confermate dalla patologia.

Selezione campionaria di casi consecutivi di pazienti che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione presso l'ospedale da gennaio 2019 a dicembre 2023. Verranno selezionati i pazienti trattati nella clinica di chirurgia della testa e del collo che presentavano noduli tiroidei e avevano risultati FNAC con Bethesda IV-VI. Verranno prese le registrazioni dei referti ecografici e dei risultati delle biopsie patologiche. Verrà eseguita una valutazione di follow-up sulla base di successivi controlli clinici con referti ecografici ad alta risoluzione, nuove biopsie o indicazione all'intervento chirurgico.

Analisi dei dati L'analisi dei dati verrà condotta utilizzando Microsoft Excel per l'organizzazione iniziale delle informazioni. Verrà eseguita un'analisi descrittiva completa, che coprirà le caratteristiche cliniche, citopatologiche e di imaging dei pazienti sottoposti a sorveglianza attiva. Verranno prese in considerazione variabili quali età, sesso, dimensione iniziale del nodulo, risultati ecografici e risultati citologici. Per le variabili continue, verranno calcolate le misure della tendenza centrale (media, mediana) e della dispersione (deviazione standard, intervalli interquartili) per fornire una chiara comprensione della distribuzione dei dati. Le variabili categoriali saranno presentate come frequenze assolute e percentuali per facilitare l'interpretazione.

Per l'analisi della sopravvivenza, verranno utilizzate le curve di Kaplan-Meier per stimare la probabilità di rimanere sotto sorveglianza attiva senza una significativa progressione del nodulo o la necessità di un intervento chirurgico nel tempo. Per identificare i fattori associati al tempo necessario alla progressione del nodulo o alla necessità di un intervento chirurgico, verrà applicato un modello dei rischi proporzionali di Cox. Questo modello valuterà la relazione tra varie variabili e il rischio di progressione, fornendo un'analisi multivariata che identifica predittori indipendenti di progressione o intervento chirurgico.

Variabili Variabile Tipo di variabile Definizione dello studio Variabili sociodemografiche Età Quantitativa Età in anni compiuti al momento della diagnosi di cancro Sesso Qualitativo Sesso del paziente come riscontrato nell'anamnesi clinica Dimensione nodulo ecografica Quantitativa Misurazione dei diametri del tumore tiroideo all'esame obiettivo in mm Multifocalità Determinazione qualitativa se il nodulo è singolo o multiplo Localizzazione qualitativa Localizzazione del nodulo all'interno della ghiandola: destra, sinistra, istmo o multiplo Ecogenicità Qualitativa Determinazione del rapporto ecografico con il resto del parenchima tiroideo: molto ipoecogeno, ipoecogeno, isoecogeno, iperecogeno Composizione Qualitativa Determinazione ecografica se il nodulo è solido, prevalentemente solido, prevalentemente cistico, cistico o spongiforme Margini Qualitativi Caratterizzazione dei margini nodulari: lisci, irregolari, lobulati, poco definiti, alone, estensione extra-tiroidea Foci ecogeni Qualitativi Presenza di microcalcificazioni all'ecografia riscontrate all'interno del nodulo Forma Qualitativa Dimensione maggiore del nodulo in altezza rispetto alla sua larghezza sulla posizione trasversale del trasduttore (più alto che largo) TIRADS Quantitativo Valore sospetto finale considerando i parametri di ciascuna ecografia, con valori da I a V Bethesda Patologia Classificazione qualitativa secondo Bethesda Follow-up Data dell'intervento Data dell'intervento chirurgico se eseguito Data del primo esame Data della valutazione iniziale e dell'inizio della sorveglianza Data dell'ultimo controllo Data dell'ultimo follow-up noto Motivo dell'intervento Qualitativo Clinico o individuale causa che ha portato alla decisione dell'intervento chirurgico come trattamento: crescita, aumento del sospetto ecografico, decisione del chirurgo, altro Stato all'ultimo controllo Qualitativo Stato del paziente all'ultima valutazione nota: sotto sorveglianza o operato Tipo di intervento qualitativo Tipo di intervento chirurgico eseguito: emitiroidectomia o totale tiroidectomia Tempo di sorveglianza senza intervento Quantitativo Tempo trascorso dall'inizio del follow-up fino all'intervento chirurgico Patologia chirurgica finale Qualitativo/quantitativo Tipo di risultato patologico dopo l'esame del campione post-operatorio: benigno, maligno, diagnostico Dimensione del nodulo Quantitativo Misurazione dei diametri del tumore tiroideo su esame obiettivo in mm all'ultima ecografia Variazione dimensionale qualitativa Analisi dimensionale rispetto all'iniziale: crescita, diminuzione o stabilità Aumento sospetto qualitativo Cambiamenti nelle caratteristiche ecografiche che aumentano il sospetto di malignità: rischio alto, intermedio, basso, molto basso; Criteri ATA 2015 Follow-up Tempo Quantitativo Tempo di sorveglianza e follow-up in mesi senza intervento chirurgico dopo la sorveglianza stabilita 7. Considerazioni etiche Questa ricerca è classificata come studio senza rischio secondo le linee guida della Risoluzione 008430 del 1993 per la ricerca che coinvolge soggetti umani , Articolo 11, Capo I, Titolo II del Ministero della Salute della Colombia. Inoltre, è garantita la riservatezza delle informazioni e durante lo studio vengono rispettati i principi etici. Per garantire la riservatezza, a ciascun partecipante verrà assegnato un codice numerico noto solo ai ricercatori.

11. Tempistica Si prevede che i lavori verranno completati a partire dalla data di approvazione.

1. Mesi da 1 a 8: Revisione delle cartelle cliniche, raccolta dati
2. Mesi da 8 a 12: Analisi dei dati, stesura del report finale