Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufige Wirksamkeit von BH011 bei Patienten mit nicht muskelinvasivem Blasenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden wurden umfassend über die Studie informiert, unterzeichneten freiwillig eine Einverständniserklärung und waren bereit, die Studie gemäß dem Protokollprozess abzuschließen.
2. Männlich oder weiblich, zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ≥ 18 Jahre alt.
3. Erste TURBT innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis abgeschlossen, histologisch bestätigte Diagnose von nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs und Einstufung als Hochrisiko gemäß den Leitlinien der European Association of Urology 2020 zu nicht-muskelinvasivem Blasenkrebs.
4. Patienten, bei denen die intravesikale BCG-Verabreichung vor der Aufnahme fehlgeschlagen war und die keine Kandidaten für eine radikale Zystektomie waren oder diese ablehnten. Zu den BCG-Versagen zählten refraktäres BCG, Wiederauftreten nach BCG, nicht ansprechendes BCG und BCG-Intoleranz;
5. Nach der TURBT wird bestätigt, dass der Tumor vollständig aus der Blase entfernt wurde. Eine zweite TURBT ist erforderlich bei: bestätigter oder vermuteter unvollständiger Resektion des Tumors durch TURBT; Fehlen von Muscularis propria-Gewebe bei der ersten Resektion der Tumorprobe, außer bei TaLG/G1-Tumoren oder primärem Carcinoma in situ; und Blasentumoren im Stadium T1. Eine zweite TURBT wird 2 bis 6 Wochen nach der ersten TURBT empfohlen.
6. Die Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) erzielte einen Wert von 0 bis 1.
7. Erwartetes Überleben ≥ 6 Monate.

8. Die wichtigsten Organe funktionieren einwandfrei, d. h. folgende Kriterien sind erfüllt:

   • Knochenmarksfunktion: Hämoglobin (HGB) ≥80 g/L, Thrombozytenzahl (PLT) ≥100×109/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×109/L.
   • Leberfunktion: Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,25 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (oder 2,5 x ULN bei konstitutionellem Ikterus mit Leberfunktionsstörung [Gilbert-Syndrom]), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 x ULN.
   • Nierenfunktion: Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel) oder Serumkreatinin ≤2,0 mg/dl.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit muskelinvasivem Blasenkrebs (T2-T4).
2. Patienten mit Urothelkarzinom der oberen oder unteren Harnwege und/oder Lymphknotenmetastasen.
3. Patienten mit vesikoureteralem Reflux in der Vorgeschichte.
4. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren, ausgenommen lokal heilbare (geheilte) Krebserkrankungen, z.B. Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
5. Patienten, die sich von toxischen Reaktionen (außer Unwohlsein, Alopezie) im Zusammenhang mit einer vorherigen antineoplastischen Therapie nicht erholt haben (die Toxizitätsbewertung bleibt > Grad 1 oder haben sich nicht auf die Ausgangswerte erholt); Patienten, die sich innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis nicht auf Grad 0-1 (CTCAE 5,0) erholt haben, weil sie an folgenden Erkrankungen leiden: unkontrollierte akute und chronische Infektionen, z. B. Pneumonitis, Infektionen der Gallenwege, Hepatitis-B-Virusinfektionen und Hepatitis-C-Virusinfektionen ; Atemnot; akute und chronische Nierenschädigung; nephrotisches Syndrom; Blasenperforation; Obstruktion der Harnwege.
6. Patienten mit schweren oder unkontrollierten Herzerkrankungen, die eine Behandlung erfordern, einschließlich: a) schwere Arrhythmien (ventrikuläre Arrhythmien, die eine klinische Intervention erfordern, atrioventrikulärer Block Grad II-III usw.); b) Vorgeschichte eines Myokardinfarkts, einer instabilen Angina pectoris, einer Angioplastie oder einer Operation zur Überbrückung der Koronararterien innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; c) Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) (siehe Anhang 4); d) 12-Kanal-Elektrokardiographie: korrigierte QTc-Intervalle: QTc > 450 ms bei Männern und QTc > 470 ms bei Frauen (QTc-Intervalle wurden anhand der Fridericia-Formel berechnet).
7. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie während der Behandlung (definiert als systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg).
8. Patienten mit peripherer Neuropathie > Grad 1.
9. Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen Docetaxel, seine Hilfsstoffe oder ähnliche Arzneimittel.
10. Patienten, die zuvor mit Docetaxel behandelt wurden.
11. Patienten mit vorheriger umfangreicher Strahlentherapie des Beckens (Strahlentherapie > 30 % der Knochenmarkfläche).
12. Patienten, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis einer größeren chirurgischen Behandlung unterzogen haben oder die sich von den Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs nicht bis zum Grad ≤ 2 erholt haben.
13. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis eine intravesikale Therapie erhalten haben (sofortige Chemotherapie-Infusion nach vorherigen und aktuellen Elektroden ist zulässig).
14. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis eine Antitumortherapie wie Chemotherapie, Strahlentherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, biologische Therapie und Kräutermedizin erhalten.
15. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis an einer anderen klinischen Interventionsstudienbehandlung teilgenommen haben (außer Patienten, die an einer Studie mit Nachbeobachtung des Gesamtüberlebens teilgenommen haben).
16. Patienten, die planen, während des Studienzeitraums andere Krebsbehandlungen oder andere Prüfpräparate zu erhalten.

17. Schwangere oder stillende Patientinnen. Positiver Blutschwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis; Jeder männliche und weibliche Patient im gebärfähigen Alter weigert sich, eine Verhütungsmethode mit einer jährlichen Versagensrate von <1 % anzuwenden (Verhütungsmethoden mit einer jährlichen Versagensrate von <1 % umfassen bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation und die ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Verhütungsmittel, die unterdrücken Ovulation, hormonfreisetzende Intrauterinpessare (IUPs) und kupferhaltige IUPs oder Kondome) während der gesamten Studiendauer und für einen Zeitraum von 30 Tagen nach der letzten Studiendosis. Nach Einschätzung der Forscher ist ein Patient ein Patient mit der Fähigkeit zur Fortpflanzung, da er/sie biologisch in der Lage ist, Kinder zu bekommen und ein normales Sexualleben zu führen. Patientinnen, die nicht im gebärfähigen Alter sind (d. h. mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen):

    • Hatte eine Hysterektomie oder eine bilaterale Oophorektomie oder
    • Ärztlich diagnostizierte Eierstockinsuffizienz, oder
    • Medizinisch diagnostiziert als postmenopausal (Wechseljahre für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne pathologische oder physiologische Ursachen).
18. Patienten mit bekannter Vorgeschichte von psychiatrischen Störungen, Drogenmissbrauch, Drogen- und Alkoholabhängigkeit und Beeinträchtigungen der Therapietreue.
19. Alle anderen Patienten, die nach Ansicht des Prüfers ein unnötiges Risiko für den Probanden darstellen würden und daher für die Teilnahme an dieser klinischen Studie ungeeignet sind.