Comparación de diferentes regímenes de quimioterapia combinada en el tratamiento de lactantes con leucemia linfoblástica aguda

OBJETIVOS:

• Determinar el resultado de la quimioterapia de inducción seguida de quimioterapia de consolidación y reinducción con o sin quimioterapia de intensificación tardía seguida de un régimen de mantenimiento o trasplante alogénico de médula ósea en lactantes con leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticada.
• Determinar el valor de un curso de intensificación tardía entre la terapia de reinducción y mantenimiento en estos pacientes.
• Determine el valor pronóstico de la edad, el inmunofenotipo, los glóbulos blancos, el estado de la médula ósea el día 15 y el reordenamiento del gen MLL en pacientes tratados con estos regímenes.

ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico parcialmente aleatorizado. Los pacientes se estratifican según el riesgo (alto frente a estándar).

Los pacientes reciben terapia de inducción que comprende prednisona por vía oral o IV tres veces al día en los días 1 a 7; dexametasona por vía oral o IV tres veces al día en los días 8-35; vincristina IV los días 8, 16, 22 y 30; citarabina IV durante 30 minutos en los días 8-21; daunorrubicina IV durante 60 minutos los días 8 y 9; asparaginasa IV durante 1 hora o por vía intramuscular (IM) los días 15, 18, 22, 25, 29 y 33; metotrexato por vía intratecal (IT) los días 1 y 29; y citarabina IT el día 15. Los pacientes reciben prednisolona IT en combinación con cualquier dosis de quimioterapia intratecal. Los pacientes con compromiso del SNC reciben dosis adicionales de metotrexato IT los días 8 y 22 y luego semanalmente después del día 29 hasta que no haya evidencia de leucemia del SNC.

Después de lograr la remisión completa, los pacientes reciben quimioterapia MARAM que comprende mercaptopurina oral diariamente en los días 1 a 14; metotrexato IV durante 24 horas en los días 1 y 8; leucovorina de calcio por vía oral o IV 36, 42 y 48 horas después de comenzar cada dosis de metotrexato oral; metotrexato IT los días 2 y 9; citarabina IV durante 3 horas dos veces al día en los días 15, 16, 22 y 23; y asparaginasa IV durante 1 hora o IM los días 16 y 23. Los pacientes reciben prednisolona IT en combinación con cualquier dosis de metotrexato intratecal.

Al menos 2 semanas después de completar la quimioterapia MARAM, los pacientes reciben quimioterapia OCTADD que comprende dexametasona oral tres veces al día en los días 1 a 21; tioguanina oral diariamente en los días 1-28 y 36-49; vincristina IV los días 2, 8, 16 y 22; daunorrubicina IV durante 60 minutos los días 1, 8, 15 y 22; citarabina IV los días 2-5, 9-12, 16-19, 23-26, 37-40 y 45-48; citarabina IT los días 1 y 15; y ciclofosfamida IV durante 1 hora los días 36 y 49. Los pacientes reciben prednisolona IT en combinación con cualquier dosis de metotrexato intratecal.

Los pacientes se aleatorizan a uno de los dos brazos de tratamiento para la terapia de intensificación tardía.

• Grupo I: Comenzando al menos 1 semana después de completar la quimioterapia OCTADD, los pacientes reciben quimioterapia VIMARAM que comprende vincristina IV los días 1, 8, 15 y 22; mercaptopurina oral diariamente en los días 1-14; metotrexato IV durante 24 horas en los días 1 y 8; leucovorina de calcio por vía oral o IV 36, 42 y 48 horas después del comienzo de cada dosis de metotrexato oral; metotrexato IT los días 2 y 9; citarabina IV durante 3 horas dos veces al día en los días 15, 16, 22 y 23; y asparaginasa IV durante 1 hora o IM los días 16 y 23. Los pacientes reciben prednisolona IT en combinación con cualquier dosis de metotrexato intratecal. Luego, los pacientes reciben la terapia de mantenimiento adecuada.
• Grupo II: los pacientes no reciben quimioterapia VIMARAM pero reciben la terapia de mantenimiento adecuada.

Al menos 2 semanas después de completar el último ciclo de quimioterapia, los pacientes reciben terapia de mantenimiento. Los pacientes con buena respuesta a la terapia inicial con prednisona reciben terapia de mantenimiento que comprende dexametasona oral tres veces al día en las semanas 1 y 2; vincristina IV el día 2 de las semanas 1 y 2; mercaptopurina oral diariamente en las semanas 1-14; y metotrexato oral una vez por semana en las semanas 1-14.

Los pacientes con una mala respuesta a la terapia inicial con prednisona reciben una terapia de mantenimiento que comprende mercaptopurina oral diariamente durante las semanas 1 a 14; metotrexato oral una vez por semana durante las semanas 1 a 14; dexametasona oral tres veces al día durante las semanas 1 y 2; vincristina IV el día 2 de las semanas 1 y 2; etopósido IV durante 2 horas una vez por semana en las semanas 8 y 9; y citarabina IV durante 1 hora una vez por semana en las semanas 8 y 9.

El tratamiento se repite en ambos regímenes de terapia de mantenimiento cada 14 semanas para un total de 3 ciclos. Los pacientes también reciben metotrexato IT el día 1 del primer y tercer ciclo de tratamiento y citarabina IT el día 1 del segundo ciclo de tratamiento. Los pacientes reciben prednisolona IT en combinación con cualquier dosis de quimioterapia intratecal.

A partir de la finalización de la terapia de mantenimiento, todos los pacientes reciben una terapia de mantenimiento continua que comprende mercaptopurina oral diariamente y metotrexato oral una vez a la semana. El tratamiento continúa hasta 104 semanas después del diagnóstico inicial.

Los pacientes con una respuesta deficiente a la terapia inicial con prednisona pueden recibir un alotrasplante de médula ósea si hay un donante disponible. El paciente se somete a un trasplante inmediatamente después de la quimioterapia OCTADD en lugar de ser aleatorizado y recibir terapia de mantenimiento. Estos pacientes reciben un régimen de acondicionamiento que comprende busulfán oral cuatro veces al día los días -8 a -5, etopósido IV durante 4 horas el día -4, metotrexato IT el día -3 y ciclofosfamida IV durante 1 hora los días -3 y -2 . La médula ósea alogénica se trasplanta el día 0. Luego, los pacientes reciben ciclosporina por vía oral o IV en los días 1 a 180 como profilaxis de la enfermedad de injerto contra huésped.

Los pacientes son seguidos anualmente.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un total de 350 pacientes para este estudio dentro de los 5 años.