Gemtuzumab Ozogamicina en combinación con A-HAM en LMA refractaria (GO-A-HAM)

La LMA refractaria primaria se asocia con un pronóstico extremadamente malo [1,2]. En el ensayo AMLHD93 realizado por AMLSG ULM, los pacientes refractarios a la primera terapia de inducción con ICE (idarrubicina, citarabina, etopósido) tuvieron una supervivencia global del 12% a los 5 años [1]. Todos los pacientes vivos de esta cohorte habían recibido un trasplante alogénico. Por lo tanto, asignamos trasplante alogénico en nuestro ensayo consecutivo, AMLHD98A, a todos los pacientes refractarios primarios [3]. Sin embargo, el principal problema en este grupo de pacientes sigue siendo lograr una remisión parcial (PR) o completa (RC) con una terapia de rescate. Además, el estado de la enfermedad previo al trasplante es un factor pronóstico importante en la mayoría de los estudios de trasplante alogénico, independientemente de que se utilicen regímenes de acondicionamiento con dosis intensificadas o reducidas [4,5,6]. Desde 1993, en todos los estudios del alemán-austríaco-AMLSG se han utilizado estrategias de tratamiento adaptadas a la respuesta. Dentro del ensayo AMLHD93, los pacientes refractarios fueron asignados a un segundo régimen de inducción intensificado con S-HAM (edad <55 años) [7] o HAM (edad 55 a 60 años) [1], y en el ensayo AMLHD98A, con A- JAMÓN [3]. La incorporación de ácido retinoico todo trans se basó en datos in vitro [8-13] y en nuestro estudio aleatorizado AMLHD98B para pacientes ancianos con LMA que mostró un beneficio en la respuesta primaria y la supervivencia de los pacientes asignados a la terapia de inducción estándar en combinación con ATRA [14].

Para comparar las diferentes estrategias de terapia de rescate, realizamos un análisis según el tratamiento en pacientes refractarios primarios de las diferentes cohortes. Aunque refractarios a la primera terapia de inducción con ICE, nueve pacientes recibieron un segundo ciclo de ICE. Los resultados resumidos en la tabla 1 mostraron una tasa de respuesta mejorada (RC y PR) para los pacientes tratados con el protocolo A-HAM y, por lo tanto, una mayor proporción de pacientes que recibieron un trasplante alogénico. El análisis de supervivencia no mostró hasta ahora ninguna diferencia entre los 4 grupos diferentes. Gemtuzumab ozogamicina (GO) es un anti-CD33 humanizado conjugado con caliqueamicina. La eficacia y el perfil de toxicidad se han evaluado en varios estudios, hasta ahora la sustancia está aprobada para la monoterapia en pacientes con LMA recidivante en una dosis de 9 mg/m² cada 14 días [15]. Sin embargo, utilizado como agente único, la eficacia es limitada y no duradera. Por lo tanto, varios ensayos han evaluado GO en combinación con quimioterapia convencional [16,17]. En el estudio MRC, una dosis de 6 mg/m² administrada una vez en el día 1 se asoció con un aumento de la toxicidad hepática y, por lo tanto, el estudio continúa con una dosis de 3 mg/m² una vez en el día 1 de la terapia de inducción [17]. En resumen, los datos disponibles para la terapia combinada mostraron la eficacia de GO en ensayos de fase II. La toxicidad limitante de la dosis se definió en el ensayo MRC en 6 mg/m². Por lo tanto, consideramos GO en combinación con A-HAM para pacientes adultos con LMA refractarios primarios. Debido a que todos los pacientes refractarios primarios son candidatos para un trasplante alogénico, se deben tomar consideraciones especiales con respecto al desarrollo de EVO después del trasplante alogénico. Un informe reciente sugiere un riesgo sustancial de EVO para los pacientes que reciben un trasplante alogénico después de una terapia con GO [18]. En este informe, el cociente de probabilidades de EVO después de una terapia con GO dentro de los 3,5 meses anteriores al trasplante alogénico fue de 21,6 (intervalo de confianza del 95 %: 4,2-112,2 %). Sin embargo, este informe se basa en 62 pacientes y la dosis de GO utilizada fue de 6 mg/m² y 9 mg/m². Por lo tanto, teniendo en cuenta el riesgo de VOD después de la exposición a GO y el pronóstico extremadamente pobre de los pacientes refractarios primarios, se justifica el enfoque de tratamiento que combina A-HAM con GO con una dosis de 3 mg/m².