Curso de Rescate Prenatal de Glucocorticoides en Amenaza de Parto Prematuro

ENSAYO ALEATORIZADO DE EFICACIA Y SEGURIDAD DEL CURSO DE RESCATE PRENATAL DE GLUCOCORTCOIDES EN AMENAZAS DE PARTO PREMATURO (ensayo ACG)

Introducción

La prematuridad es la principal causa de mortalidad y morbilidad neonatal. Los bebés inmaduros tienen muchas enfermedades graves, como el síndrome de dificultad respiratoria (SDR), la hemorragia intracraneal (ICH), la enfermedad pulmonar crónica (EPC), la enterocolitis necrosante (NEC) y la retinopatía del prematuro (ROP). Los corticosteroides tienen efectos de maduración en los sistemas cardiovascular, respiratorio, nervioso y gastrointestinal del feto (1). Los corticosteroides prenatales (ANC) se han utilizado ampliamente para la prevención del SDR y otras enfermedades graves en los recién nacidos prematuros desde 1972, cuando se publicó el ensayo controlado del tratamiento con glucocorticoides antes del parto. La administración de 12 mg de betametasona administrados dos veces por vía intramuscular con 24 horas de diferencia ha demostrado ser eficaz (2,3,4,39). Existe una fuerte evidencia de los beneficios neonatales de un curso completo de atención prenatal que comienza a las 24 horas y dura hasta 7 días después del tratamiento (2,39). La betametasona y la dexametasona tienen una actividad biológica similar y ambas se asocian con una reducción significativa del riesgo de SDR, pero solo la betametasona con una disminución significativa de la mortalidad neonatal. El beneficio clínico no se había documentado más allá de los 7 días después del inicio de la terapia ANC. (1,2)

Varios estudios aleatorizados han demostrado que un ciclo único de tratamiento prenatal con corticosteroides mejora la supervivencia de los bebés prematuros nacidos entre las 24 y las 34 semanas de gestación y disminuye la incidencia de SDR, HIC y ECN. La terapia ANC reduce la incidencia de SDR en aproximadamente un 50 %.(1,2) El tratamiento ANC también reduce la necesidad de surfactante exógeno (4). Se cree que el efecto protector contra el SDR se debe a la maduración estructural de los pulmones, el aumento de la síntesis de surfactante, la mejora de la resistencia a la lesión pulmonar y la mejora de la adaptación cardiovascular. El glucocorticoide acelera el adelgazamiento normal de las paredes de intercambio de gases con bucles capilares dobles entre los alvéolos. ANC acelera así el desarrollo estructural de las vías respiratorias, pero reduce el número de alvéolos. El glucocorticoide aumenta la síntesis de surfactante al mejorar la maduración de los neumocitos tipo II productores de surfactante y estimular la secreción del complejo surfactante (1,6,7,8,9,40). Las dosis en serie de ANC posiblemente pueden regular a la baja los receptores de esteroides, lo que resulta en una producción disminuida o desordenada de surfactante. (ref) No se ha demostrado que la ANC disminuya la incidencia de CLD a los 28 días de edad ni en el metanálisis ni en los estudios retrospectivos recientes (2,13,14,15).

El tratamiento ANC está asociado con la maduración del sistema cardiovascular y la normalización de la presión arterial baja en el bebé prematuro pequeño al nacer. (ref) Esta influencia fue evidente después de la administración de surfactante.(4) Según el metanálisis, ANC no tuvo ningún efecto sobre la incidencia de PDA. Sin embargo, en varios estudios, el uso de ANC se asoció con un aumento del cierre espontáneo del CAP(2,3,4, ).

La atención prenatal disminuye la incidencia de hemorragia intracraneal en recién nacidos prematuros (2,3,4). La prematuridad severa disminuye la autorregulación de la circulación cerebral y predispone a la HIC o isquemia cerebral. Los glucocorticoides aceleran la diferenciación de las células neuronales y posiblemente mejoran la maduración de los vasos de la matriz germinal (1,33,34). La terapia ANC también se ha asociado con una menor incidencia de leucomalacia periventricular (PVL) y parálisis cerebral (PC), pero estos efectos no fueron significativos en el metanálisis de Crowley (2,3,4,5). En un estudio retrospectivo publicado recientemente, la administración prenatal de betametasona se asoció con un menor riesgo de PVL en comparación con la dexametasona prenatal o ningún tratamiento (17).

La betametasona se usa clínicamente como una mezcla de fosfato de betametasona (6 mg) y acetato de betametasona (6 mg), proporcionando una exposición rápida de la forma de fosfato y una exposición sostenida de la forma de acetato. El nivel sérico fetal máximo de betametasona se alcanzó 1-2 horas después del tratamiento ANC (27). La vida media de la betametasona administrada prenatalmente es de aproximadamente 12 horas en la circulación fetal (1,36). La disminución en la incidencia de RDS es evidente cuando ANC se administra entre 24 horas y 7 días antes del parto. Sin embargo, la incidencia de HIC disminuye incluso con el tratamiento iniciado menos de 24 horas antes del parto (2,3,4). Según los estudios en animales, el ANC a corto plazo (<24 horas) mejora la función pulmonar posnatal, disminuye la fuga de proteínas al pulmón y altera la regulación de la presión arterial posnatal en el prematuro. La ANC también parece aumentar las respuestas neuroendocrinas y endocrinas postnatales al desafío hipóxico (28,29,30).

Según el metanálisis, no hay una disminución significativa en el peso al nacer ni en el desarrollo físico o psicológico entre los 3 y los 12 años de edad después de un ciclo único de tratamiento prenatal de los fetos (2,18,19). De acuerdo con los estudios de seguimiento, el ciclo único prenatal de tratamiento con esteroides es seguro y la mejora de la supervivencia no está asociada con una mayor incidencia de discapacidades o trastornos del desarrollo en los sobrevivientes durante la niñez y la adultez temprana (2,3,5,18,19,35) . El ciclo único de tratamiento ANC no aumentó el riesgo de infecciones fetales o neonatales ni la incidencia de infecciones maternas (2). Cuando se administra durante la corioamnionitis subclínica, el tratamiento ANC parece disminuir la incidencia de SDR, HIC, FPV y mortalidad neonatal sin un aumento aparente de la sepsis neonatal (32).

Sin embargo, existe preocupación sobre el posible efecto negativo de múltiples cursos de atención prenatal sobre el peso al nacer, el perímetro cefálico y el crecimiento más adelante en la infancia. Los datos de numerosos estudios en animales sugieren que ANC tiene un efecto negativo en el crecimiento prenatal y posnatal. La mayoría de los estudios se ocupan de roedores que tienen una gestación y un período de crecimiento cortos (10,11,12,37). En estudios con animales, la exposición a multidosis de ANC también ha disminuido el crecimiento pulmonar, lo que parece ser irreversible y persistente hasta la edad adulta (10,11,12). Además, en varios estudios en animales, la exposición a ANC ha mostrado una disminución del crecimiento cerebral y de la proliferación celular, lo que también puede deberse a la corta duración de la gestación y la larga duración de la exposición (10,11,12,37).

Existen preocupaciones sobre los posibles efectos supresores de ANC en el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal fetal. La supresión transitoria de las glándulas pituitaria-suprarrenales en bebés prematuros cuyas madres han recibido 1-2 dosis de glucocorticoides prenatales, según se informa, se recupera dentro de los 7 días de vida (23,24,25,26,36). Los bebés que nacen poco después de un curso de atención prenatal normalmente responden al estrés después del nacimiento (p. SDR y asfixia).(36)

La práctica clínica de administración de corticosteroides prenatales varía mucho entre los distintos centros a finales de los años noventa. La práctica de repetir el curso de ANC se ha generalizado. Sin embargo, se desconoce la seguridad o la eficacia de los cursos en serie de glucocorticoides. De acuerdo con estudios no aleatorizados publicados recientemente, existen datos contradictorios sobre el crecimiento y la morbilidad neonatal de los lactantes expuestos a un ciclo único o múltiple de atención prenatal (13,14,15). También existe la preocupación, particularmente en mujeres con ruptura prematura prolongada de las membranas fetales (PPROM), de que las dosis repetitivas pueden aumentar las infecciones maternas y fetales (21,22). En un estudio retrospectivo, el curso múltiple de APN se asoció con una mayor incidencia de infecciones posparto maternas (13).

El efecto de múltiples cursos de ANC en el eje HPA no se conoce bien. En estudios recientes, se evidenció una leve supresión suprarrenal en algunos de los bebés prematuros cuyas madres recibieron más de ocho ciclos de atención prenatal (15). También se ha propuesto que el estrés perinatal y la exposición a los corticosteroides inducen cambios duraderos en el eje HPA y se asocian con una disminución de la liberación de CRH inducida por el estrés en la edad adulta (24,34). Sin embargo, no existen datos sobre la función del eje HPA en adultos jóvenes que han estado expuestos a corticosteroides prenatales durante la vida fetal.

No hay datos suficientes sobre el intervalo óptimo de administración ANC. Según estudios recientes, no hay efectos positivos aditivos de la práctica de repetir el curso de ANC en intervalos de 7 días. Sin embargo, se sabe que la influencia positiva de un curso de ANC no es evidente después de 7 días de administración. Es interesante saber si un curso adicional de rescate de ANC administrado dentro de las 24 horas antes del parto prematuro es más efectivo que un solo curso de ANC. No se han publicado estudios prospectivos o ensayos controlados aleatorizados que comparen un ciclo único versus un segundo ciclo de corticosteroides prenatales de rescate.

Objetivo específico e hipótesis

El presente objetivo es estudiar si en receptores de atención prenatal una dosis única de betametasona administrada poco antes del parto prematuro espontáneo o electivo (gestación 24 + 0 - 33 + 6 semanas) mejora el resultado neonatal sin causar efectos secundarios graves. De acuerdo con el protocolo, el objetivo es iniciar el placebo o el segundo curso de rescate de ANC en 48 horas antes del parto esperado. La primera hipótesis establece que la administración de un segundo ciclo de rescate de ANC es más eficaz que el ciclo único de ANC para aumentar la supervivencia intacta a término de todos los recién nacidos sin morbilidad neonatal importante, definida por el protocolo. El resultado principal es la supervivencia de los recién nacidos prematuros sin mayor morbilidad hasta la edad de 36+0 semanas y la supervivencia de los recién nacidos a término durante el período neonatal temprano sin mayor morbilidad, según lo definido por el protocolo.

Diseño del estudio

El presente estudio es un ensayo multicéntrico, aleatorizado, ciego, controlado con placebo que compara los beneficios y los efectos secundarios de un solo curso versus un segundo curso de rescate de corticosteroides prenatales.

Criterio para entrar

Las mujeres embarazadas serán elegibles para participar en el ensayo si se cumplen todos los criterios siguientes:

• administración de un curso de corticosteroides prenatales al menos 7 días antes del ingreso al ensayo
• la edad gestacional es inferior a 33,0 semanas 6 días*
• riesgo muy alto de parto prematuro**
• ninguna de las siguientes terapias complicaciones o terapias terapia materna con corticosteroides sistémicos a largo plazo corioamnionitis clínica grave (fiebre materna, aumento de PCR u otra proteína de fase aguda, sensibilidad uterina) enfermedad letal del feto
• consentimiento informado obtenido

• la ruptura prematura de membranas no es una contraindicación para ingresar al ensayo

  *La edad gestacional se calculará a partir del último período menstrual de la madre y se confirmará mediante ecografía antes de las 20 semanas de gestación. En caso de que la discrepancia en las estimaciones supere las dos semanas, se acepta la fecha de la ecografía.

  **El riesgo muy alto de parto prematuro se describe a continuación:

• parto electivo dentro de las 4 a 48 horas, según lo indique el obstetra en función del estado clínico de la madre y/o del feto
• riesgo muy alto de parto espontáneo dentro de las 4-48 horas, es decir,
• cuello uterino abierto > 3 cm
• contracciones del útero a intervalos de 5-10 min
• ruptura de las membranas después del primer curso de ANC
• indicación fetal y/o materna de parto prematuro electivo o cesárea

Entrada de prueba

El investigador o su representante designado evaluará a las mujeres embarazadas según los criterios de elegibilidad anteriores. La administración de un curso de glucocorticoides prenatales identifica a las madres embarazadas que son potencialmente elegibles para presentar el estudio. Se obtendrá el consentimiento informado oral y escrito de las mujeres (si corresponde). El ingreso al estudio (aleatorización y administración del fármaco) tiene lugar cuando se cumplen todos los criterios de ingreso. La parturienta y su número de aleatorización se registrarán en el formulario de datos del ensayo y en los registros de las pacientes para permitir una descripción posterior de las mujeres y ayudar en el seguimiento. En el momento del parto, los bebés de los participantes del ensayo se registrarán en el formulario de datos del ensayo y en los registros de los pacientes.

Aleatorización

Las mujeres elegibles serán asignadas aleatoria y ciegamente para recibir betametasona o placebo de solución salina. La aleatorización se realizará por separado en cada Centro según los siguientes estratos:

I gestación al ingreso menor a 28.0 semanas + 0 días y embarazo único

II gestación al ingreso 28,0 semanas + 0 días o más pero menos de 33,0 semanas + 6 días y embarazo único

III gestación al ingreso menor de 28,0 semanas + 0 días y embarazo múltiple

Embarazo intravenoso al ingreso 28,0 semanas + 0 días o más pero menos de 33,0 semanas + 6 días y embarazo múltiple

Intervención del estudio

El primer curso de ANC antes del ingreso al ensayo se administrará de acuerdo con las indicaciones clínicas del Centro. La administración de cursos adicionales de atención prenatal antes de la entrada al ensayo descalificará a la madre del ensayo ACG. El ciclo de estudio de betametasona o placebo se administrará a cada mujer elegible al menos 7 días después del primer ciclo de atención prenatal. Una vez que se cumplan los criterios de ingreso, se extraerá betametasona (12 mg) o placebo (solución salina normal) a una jeringa sellada que contiene el número de aleatorización. El fármaco o el placebo se administra por vía intramuscular.

Dentro de 1 hora, la dosis de betametasona aumenta los niveles séricos fetales de glucocorticoides a los obtenidos durante el estrés neonatal.

Otro manejo obstétrico y neonatal

Otros manejos dados a las mujeres participantes serán decididos por el obstetra. Después de la entrada al ensayo, no se permite la administración de ANC fuera del protocolo del estudio. En caso de que no se produjera un parto prematuro después de ACG, no está indicada ninguna administración adicional de ANC. Los prematuros son tratados de la manera que su condición lo requiera, la decisión la toma el pediatra. Los bebés del ensayo ACG nacidos después de las 33,0 + 6 semanas de embarazo se incluyen en los estudios neonatales y de seguimiento.

Se registrarán los fetos que fallecieron después de la entrada del ensayo. Se recomienda enfáticamente el examen patológico de estos fetos.

Medición del resultado

Resultado principal del juicio:

Nacimiento a término o supervivencia de los bebés a la edad gestacional de 36,0 semanas + 0 días sin ninguno de los siguientes:

RDS necesidad de oxígeno suplementario > 48 h o terapia con surfactante y hallazgos radiográficos característicos

Los bebés nacidos a término con HIC severa (grados 3-4) serán evaluados por ultrasonido

Resultados maternos y prenatales:

Corioamnionitis clínica Cualquier infección materna Muerte fetal

Resultados secundarios después del nacimiento:

CLD requerimiento de oxígeno suplementario a las 36 semanas de edad postmenstrual PVL (gr 3-4) NEC severa (etapas 3-4 de Bell) perforación del intestino neumatosis intestinal aire en la vena porta ROP según la Clasificación Internacional de Retinopatía del Prematuro

Infecciones neonatales Infecciones neonatales tempranas (inicio < 72 horas) Sepsis bacteriana o fúngica nosocomial comprobada durante el período neonatal (días 3-28) Perforación o hemorragia gastrointestinal Número de días con ventilación asistida Número de días con oxígeno suplementario Duración de la estadía en el hospital primario Características de crecimiento al nacimiento

Requisitos de los tratamientos:

Surfactante esteroides postnatales indometacina para cirugía PDA PDA

Resultado primario en el estudio de seguimiento

Supervivencia sin deterioro neurológico, sensorial o neuromotor a la edad de 2 años, corregido por gestación. Todos los bebés serán estudiados. Para el grupo de alto riesgo se realizarán los siguientes índices y estudios:

Índice de desarrollo mental (MDI) (<70) El desarrollo psicomotor se medirá mediante la Escala de Bayley (PDI) Índice de desarrollo conductual (percentil) Definición de anomalías en el estado neurológico, desarrollo del habla, discapacidad visual mayor y defecto auditivo

Resultados secundarios durante el seguimiento:

Características de crecimiento durante los dos primeros años de edad corregida Infecciones recurrentes Enfermedad reactiva de las vías respiratorias Tratamiento hospitalario durante la primera infancia

Recopilación de datos

La información se recopilará en el momento del parto, durante la estadía en el hospital y cuando el bebé deje el hospital o muera. Los datos perinatales incluirán la historia prenatal, la evaluación de los criterios de ingreso y la siguiente información de la condición posnatal: control de la presión arterial, evaluación del crecimiento al nacer, día 28 y a las 36 semanas de edad gestacional (altura, peso y perímetro cefálico). Se realizará una ecografía craneal a todos los lactantes al menos entre los días 4-8 de vida y a las 36,0 w + 0 d (± 3 días) de edad gestacional o antes del alta. Se informará el peor grado de ICH y PVL. El primer examen oftalmológico para la retinopatía del prematuro se realizará de 4 a 7 semanas después del nacimiento oa las 32 semanas de edad gestacional.

El estado clínico se evaluará en el momento del alta. La causa de la muerte se definirá cuando sea posible en la autopsia.

Los niños sobrevivientes serán estudiados a los dos años de edad (corregida por edad gestacional). Se evaluará su crecimiento y neurodesarrollo mediante un cuestionario y una evaluación clínica.

Justificación del tamaño de la muestra

El objetivo principal del estudio es detectar los efectos de dos cursos de ANC versus uno solo en la supervivencia sin SDR y/o HIC grave (grado 3-4) a las 36 semanas + 0 días de edad gestacional.

El análisis del tamaño de la muestra se basa en la morbilidad y la mortalidad de las estadísticas perinatales de Finlandia (Centro Nacional de Investigación y Desarrollo para el Bienestar y la Salud) y de Vermont Oxford Network Database (VON). Estimamos que una segunda dosis adicional de betametasona aumentaría la supervivencia sin SDR e HIC grave del 50% al 62,5%. Según el análisis de potencia, se requeriría un tamaño de muestra de 220 mujeres en cada brazo para rechazar la hipótesis nula con un α de 0,05 y una potencia del 80 %.

El objetivo del estudio de seguimiento es descubrir que un curso de ANC da como resultado un resultado de desarrollo neurológico igual o mejor a la edad corregida de dos años, en comparación con un solo curso de ANC.

análisis estadístico

Resultado primario

El análisis de los resultados primarios se basará en un análisis por intención de tratar de todos los sujetos aleatorizados. Se realizará otro análisis excluyendo a los lactantes que presentaban malformación letal congénita que no se detectó al inicio. El resultado se comparará para los dos cursos de ANC versus uno solo utilizando la prueba de chi cuadrado de Mantel-Haenszel estratificando por las variables prenatales.

Resultados secundarios

Las frecuencias de los resultados categóricos se compararán mediante pruebas de chi cuadrado apropiadas. Los parámetros de crecimiento, la duración de la ventilación, la administración de oxígeno suplementario y la hospitalización se compararán mediante análisis de varianza o pruebas no paramétricas cuando corresponda. La tasa de supervivencia se comparará mediante pruebas de chi cuadrado y la supervivencia a término mediante análisis de supervivencia.

Análisis intermedio

El Comité de Monitoreo de Seguridad de Datos preparará los resultados neonatales y de seguimiento para resultados adversos cuando un total de 350 bebés del estudio hayan llegado al término o cuando el ensayo haya durado 24 meses, lo que ocurra primero.

Consideraciones éticas

Se obtendrá un consentimiento informado por escrito de todos los padres de los bebés antes de la inscripción. La participación en el estudio no genera ningún costo extra para la madre ni para la familia. La participación es voluntaria y es posible retirarse del estudio siempre que se desee durante el embarazo, la estancia hospitalaria o durante el período de seguimiento. La retirada no afecta al tratamiento ni al seguimiento del lactante o de la madre. Si se desea, se obtendrá la aprobación de los comités éticos de cada centro participante.

Política de publicación

El ensayo perinatal-neonatal y el estudio de seguimiento se publicarán por separado. La lista de autores incluye el Grupo de Estudio de Ensayos de Betametasona Múltiple Antenatal (AMBTS). Cada participante del estudio de cada Centro será listado. Cada centro tiene un coordinador de ensayos prenatales y posnatales.

Estudios complementarios

Los participantes son libres de realizar estudios auxiliares siempre que los comités de ética locales acepten un protocolo separado, presentado junto con el presente.