Prenatalt redningsforløp for glukokortikoider ved truet for tidlig fødsel

RANDOMISERT FORSØK OM EFFEKTIVITET OG SIKKERHET AV DET FØRNATALE REDNINGSKURSET AV GLUKOCORTCOID VED TRUET FOR tidlig FØDSEL (ACG-forsøk)

Introduksjon

Prematuritet er hovedårsaken til neonatal dødelighet og sykelighet. Umodne spedbarn har mange alvorlige sykdommer som respiratory distress syndrome (RDS), intrakraniell blødning (ICH), kronisk lungesykdom (CLD), nekrotiserende enterokolitt (NEC) og retinopati av prematuritet (ROP). Kortikosteroider har modningseffekter på fosterets kardiovaskulære, respiratoriske, nerve- og gastrointestinale systemer (1). Prenatale kortikosteroider (ANC) har vært mye brukt for forebygging av RDS og andre alvorlige sykdommer hos premature spedbarn siden 1972-tallet, da den kontrollerte studien av antepartum glukokortikoidbehandling ble publisert. Administrering av s på 12 mg betametason gitt to ganger intramuskulært med 24 timers mellomrom har vist seg å være effektiv (2,3,4,39). Det finnes sterke bevis for nyfødte fordeler av et komplett ANC-kurs som starter ved 24 timer og varer i opptil 7 dager etter behandling (2,39). Betametason og deksametason har lignende biologisk aktivitet og begge er assosiert med en signifikant reduksjon i risikoen for RDS, men kun betametason med en signifikant reduksjon av neonatal dødelighet. Den kliniske fordelen var ikke dokumentert utover 7 dager etter oppstart av ANC-behandling. (1,2)

Flere randomiserte studier har vist at en enkelt kur med prenatal kortikosteroidbehandling forbedrer overlevelsen til premature spedbarn født ved 24-34 svangerskapsuke og reduserer forekomsten av RDS, ICH og NEC. ANC-terapi reduserer forekomsten av RDS med omtrent 50 % (1,2) ANC-behandling reduserer også behovet for eksogene overflateaktive stoffer (4). Den beskyttende effekten mot RDS antas å skyldes den strukturelle modningen av lungene, økt syntese av overflateaktive stoffer, forbedret motstand mot lungeskader og forbedret kardiovaskulær tilpasning. Glukokortikoid fremskynder normal tynning av gassutvekslingsveggene med doble kapillærløkker mellom luftsekkene. ANC akselererer dermed den strukturelle utviklingen av luftveiene, men reduserer antall alveoler. Glukokortikoid øker syntesen av overflateaktive stoffer ved å øke modningen av de surfaktantproduserende type II pneumocytter og stimulere utskillelsen av overflateaktivt kompleks (1,6,7,8,9,40). Seriedoser av ANC kan muligens nedregulere steroidreseptorer som resulterer i redusert eller forstyrret produksjon av overflateaktive stoffer.(ref) ANC har ikke vist seg å redusere forekomsten av CLD ved 28 dagers alder verken i metaanalysen eller i de nyere retrospektive studiene (2,13,14,15).

ANC-behandling er assosiert med modning av det kardiovaskulære systemet og normalisering av det lave blodtrykket hos det lille premature barnet ved fødselen.(ref) Denne påvirkningen var tydelig etter administrering av overflateaktivt middel.(4) I følge metaanalyse hadde ANC ingen effekt på forekomsten av PDA. Imidlertid var bruk av ANC i flere studier assosiert med økt spontan lukking av PDA (2,3,4, ).

ANC reduserer forekomsten av ICH hos premature spedbarn (2,3,4). Alvorlig prematuritet reduserer autoregulering av den cerebrale sirkulasjonen og disponerer for ICH eller cerebral iskemi. Glukokortikoider akselererer differensiering av nevronceller og forbedrer muligens modning av kimmatrisekar (1,33,34). ANC-terapi har også vært assosiert med en lavere forekomst av periventrikulær leukomalaci (PVL) og cerebral parese (CP), men disse effektene var ikke signifikante i Crowleys metaanalyse (2,3,4,5). I en nylig publisert retrospektiv studie var prenatal administrering av betametason assosiert med redusert risiko for PVL sammenlignet med prenatal deksametason eller ingen behandling (17).

Betametason brukes klinisk som en blanding av betametasonfosfat (6 mg) og betametasonacetat (6 mg), noe som gir en rask eksponering fra fosfatformen og en vedvarende eksponering fra acetatformen. Maksimalt føtalt serumnivå av betametason ble oppnådd 1-2 timer etter ANC-behandling (27). Halveringstiden for prenatalt administrert betametason er ca. 12 timer i føtal sirkulasjon (1,36). Nedgang i forekomsten av RDS er tydelig når ANC administreres mellom 24 timer og 7 dager før levering. Imidlertid reduseres forekomsten av ICH selv med behandling igangsatt mindre enn 24 timer før fødsel (2,3,4). I følge dyrestudiene forbedrer kortsiktig ANC (<24 timer) den postnatale lungefunksjonen, reduserer proteinlekkasjen inn i lungen og endrer postnatal blodtrykksregulering hos premature. ANC ser også ut til å forsterke de postnatale nevroendokrine og endokrine responsene på hypoksisk utfordring (28,29,30).

I følge metaanalyse er det ingen signifikant reduksjon i fødselsvekt og i fysisk eller psykisk utvikling i alderen 3-12 år etter et enkelt kur med ANC-behandling av fostre (2,18,19). I følge oppfølgingsstudier er prenatal enkeltkur med steroidbehandling trygt og økt overlevelse er ikke assosiert med høyere forekomst av funksjonshemminger eller utviklingsforstyrrelser hos overlevende i barndommen og ung voksen alder (2,3,5,18,19,35) . Enkeltforløp med ANC-behandling økte ikke risikoen for føtale eller neonatale infeksjoner eller forekomsten av maternelle infeksjoner (2). Når administrert under den subkliniske chorioamnionitten, ser ANC-behandling ut til å redusere forekomsten av RDS, ICH, PVL og neonatal dødelighet uten tilsynelatende økning i neonatal sepsis (32).

Imidlertid er det bekymring for mulig negativ effekt av multiple kur med ANC på fødselsvekt, hodeomkrets og vekst senere i barndommen. Data fra en rekke dyrestudier tyder på at ANC har en negativ effekt på pre- og postnatal vekst. De fleste studier omhandler gnagere som har kort drektighet og vekstperiode (10,11,12,37). I dyrestudier har multidose ANC-eksponering også redusert lungevekst, som ser ut til å være irreversibel og vedvarende inn i voksen alder (10,11,12). I flere dyrestudier har ANC-eksponering også vist redusert hjernevekst og celleproliferasjon, noe som også kan skyldes kort varighet av svangerskapet og lang eksponeringstid (10,11,12,37).

Det er bekymring for potensielle undertrykkende effekter av ANC på føtal hypothalamus-hypofyse-binyreaksen. Forbigående undertrykkelse av hypofyse-binyrene hos premature spedbarn hvis mødre har mottatt 1-2 doser prenatal glukokortikoid, kommer seg angivelig innen 7 dager etter livet (23,24,25,26,36). Spedbarn som fødes kort tid etter én kur med ANC reagerer normalt på stress etter fødselen (f. RDS og asfyksi).(36)

Klinisk praksis for administrasjon av prenatale kortikosteroider varierer sterkt mellom individuelle sentre på slutten av 1990-tallet. Praksisen med å gjenta ANCs kurs har blitt utbredt. Sikkerheten eller effekten av serielle kurer med glukokortikoid er imidlertid ikke kjent. I følge nylig publiserte ikke-randomiserte studier er det motstridende data om vekst og neonatal sykelighet hos spedbarn som er eksponert for enkelt- vs. multiple forløp av ANC (13,14,15). Det er også bekymring spesielt hos kvinner med langvarig prematur ruptur av føtale membraner (PPROM) for at gjentatte doser kan øke infeksjoner hos mor og foster (21,22). I en retrospektiv studie var det multiple forløpet av ANC assosiert med økt forekomst av maternale postpartuminfeksjoner (13).

Effekten av flere kurer av ANC på HPA-aksen er ikke godt kjent. I nyere studier var en mild binyresuppresjon tydelig hos noen av premature spedbarn hvis mødre fikk mer enn åtte kurer med ANC (15). Det har også blitt foreslått at perinatalt stress og eksponering for kortikosteroider induserer langvarige endringer i HPA-aksen og er assosiert med en reduksjon i stressindusert CRH-frigjøring i voksen alder (24,34). Det er imidlertid ingen eksisterende data om funksjonen til HPA-aksen hos unge voksne som har vært eksponert for prenatale kortikosteroider i løpet av fosterlivet.

Det er utilstrekkelig data om optimalt intervall for ANC-administrasjon. I følge nyere studier er det ikke additive positive effekter av praksisen med å gjenta forløpet av ANC med 7 dagers mellomrom. Imidlertid er det kjent at den positive påvirkningen av det ene kurset med ANC ikke er tydelig etter 7 dagers administrasjon. Det er interessant om ett ekstra redningskurs med ANC gitt innen 24 timer før prematur levering er mer effektivt enn enkelt kur med ANC. Det er ikke publisert noen prospektive studier eller randomiserte, kontrollerte studier som sammenligner enkelt og andre redningskursus med prenatale kortikosteroider.

Spesifikt mål og hypotese

Det nåværende målet er å studere om hos mottakere av ANC en enkeltdose betametason gitt kort før spontan eller elektiv prematur fødsel (drektighet 24 + 0 - 33 + 6 uker) forbedrer det neonatale resultatet uten å forårsake alvorlige bivirkninger. I henhold til protokollen er målet å starte placebo eller det andre redningskurset med ANC innen 48 timer før forventet fødsel. Den første hypotesen sier at administrering av andre redningskursus av ANC er mer effektiv enn enkeltkuren av ANC for å øke den intakte overlevelsen ved termin for alle spedbarn uten større neonatal sykelighet, definert av protokollen. Hovedresultatet er overlevelse av premature spedbarn uten større sykelighet frem til 36+0 ukers alder og overlevelse av spedbarn født til termin i tidlig nyfødtperiode uten den store sykeligheten, som definert av protokollen.

Studere design

Den nåværende studien er en multisenter, randomisert, blindet, placebokontrollert studie som sammenligner fordelene og bivirkningene av enkelt vs. andre redningskur med prenatal kortikosteroid.

Inngangskriterier

De gravide vil være kvalifisert for prøveoppføringen hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

• administrering av en kur med prenatal kortikosteroid minst 7 dager før prøvestart
• svangerskapsalderen er mindre enn 33,0 uker 6 dager*
• svært høy risiko for for tidlig fødsel**
• ingen av følgende terapier komplikasjoner eller terapier mors langsiktige systemisk kortikosteroidbehandling alvorlig klinisk korioamnionitt (feber hos mor, økt CRP eller et annet akuttfaseprotein, ømhet i livmoren) dødelig sykdom hos fosteret
• informert samtykke innhentet

• for tidlig ruptur av membraner er ikke kontraindikasjon for prøveinngang

  *Gestasjonsalder vil bli beregnet fra mors siste menstruasjon og bekreftet med ultralyd før 20 ukers svangerskap. I tilfelle avviket i estimatene overstiger to uker, aksepteres ultralyddato.

  **Svært høy risiko for for tidlig fødsel er beskrevet som følger:

• elektiv fødsel innen 4-48 timer, som angitt av fødselslegen på grunnlag av den kliniske statusen til moren og/eller fosteret
• svært høy risiko for spontan fødsel innen 4-48 timer, dvs.
• livmorhalsen er åpen > 3 cm
• sammentrekninger av livmoren med 5-10 minutters mellomrom
• brudd på membranene etter den første kuren med ANC
• føtal og/eller morsindikasjon for elektiv prematur fødsel eller keisersnitt

Prøveinngang

Etterforskeren eller hans/hennes utpekte representant vil evaluere de gravide kvinnene for kvalifikasjonskriteriene ovenfor. Administrering av en kur med prenatal glukokortikoid identifiserer de gravide mødrene som potensielt er kvalifisert for å presentere studien. Muntlig og skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra kvinnene (hvis hensiktsmessig). Studieinngangen (randomisering og administrering av legemidlet) skjer når alle inngangskriterier er oppfylt. Fødselspersonen og hennes randomiseringsnummer vil bli registrert på prøvedataskjemaet og i pasientjournaler for å muliggjøre senere beskrivelse av kvinnene og for å hjelpe til med oppfølging. På leveringstidspunktet vil spedbarnene til forsøksdeltakerne bli registrert i prøvedataskjemaet og i pasientjournaler.

Randomisering

De kvalifiserte kvinnene vil bli tilfeldig og blindt tildelt enten betametason eller placebo med saltvann. Randomiseringen vil finne sted separat i hvert senter i henhold til følgende strata:

Jeg svangerskap ved inngang mindre enn 28,0 uker + 0 dager og enslig graviditet

II svangerskap ved inngang 28,0 uker + 0 dager eller mer, men mindre enn 33,0 uker + 6 dager og enslig graviditet

III svangerskap ved inntreden mindre enn 28,0 uker + 0 dager og multippelsvangerskap

IV svangerskap ved inngang 28,0 uker + 0 dager eller mer, men mindre enn 33,0 uker + 6 dager og multippel graviditet

Studieintervensjon

Den første kuren med ANC før prøvestart vil bli gitt i henhold til senterets kliniske indikasjoner. Administrering av ytterligere ANC-kurs før prøven vil diskvalifisere moren fra ACG-prøven. Studiekurset for betametason eller placebo vil bli gitt til hver kvalifisert kvinne minst 7 dager etter den første kuren med ANC. Etter at inngangskriteriene er oppfylt vil betametason (12 mg) eller placebo (normalt saltvann) trekkes til en forseglet sprøyte som inneholder randomiseringsnummeret. Legemidlet eller placeboet administreres intramuskulært.

Innen 1 time øker betametasondosen fosterets serumnivåer av glukokortikoid til de som oppnås under neonatalt stress

Annen obstetrisk og neonatal behandling

Annen ledelse gitt til de deltakende kvinnene vil bli bestemt av fødselslegen. Etter inntreden i prøven er administrering av ANC utenfor studieprotokollen ikke tillatt. I et tilfelle for tidlig fødsel ikke skjedde etter ACG, er ytterligere administrering av ANC ikke indisert. De premature barna blir behandlet på den måten deres tilstand krever, avgjørelsen tas av barnelege. ACG-forsøksspedbarn født etter 33.0 + 6 uker med svangerskap er inkludert i neonatale- og oppfølgingsstudiene.

Fostre som døde etter prøveoppføringen vil bli registrert. Patologisk undersøkelse av disse fostrene oppfordres sterkt.

Måling av utfall

Primært resultat av rettssaken:

Terminfødsel eller overlevelse av spedbarn ved svangerskapsalder på 36,0 uker + 0 dager uten noen av følgende:

RDS-behov for ekstra oksygen > 48 timer eller surfaktantbehandling og karakteristiske røntgenfunn

Alvorlige ICH (grad 3-4) spedbarn født i termin vil bli evaluert med ultralyd

Mors-antenatale utfall:

Klinisk chorioamnionitt Enhver morsinfeksjon Fosterdød

Sekundære utfall etter fødsel:

CLD-behov av supplerende oksygen ved 36 ukers postmenstruell alder PVL (gr 3-4) Alvorlig NEC (Bell stadier 3-4) perforering av tarmen intestinal pneumatose luft i portvenen ROP i henhold til The International Classification of Retinopathy of Prematurity

Neonatale infeksjoner tidlige neonatale infeksjoner (debut < 72 timer) påvist nosokomial bakteriell eller soppsepsis i nyfødtperioden (dager 3-28) Gastrointestinal blødning eller perforasjon Antall dager på assistert ventilasjon Antall dager på supplerende oksygen Varighet av primær sykehusopphold Vekstkarakteristikker kl. fødsel

Krav til behandlinger:

surfaktant postnatale steroider indometacin for PDA PDA-kirurgi

Primært utfall ved oppfølgingsstudie

Overlevelse uten nevrologisk, sensorisk eller nevromotorisk svekkelse i en alder av 2 år, korrigert for svangerskap. Alle spedbarn vil bli studert. For høyrisikogruppen vil følgende indekser og studier bli utført:

Mental Development Index (MDI) (<70) Psykomotorisk utvikling vil bli målt ved Bayley Scale (PDI) Atferdsutviklingsindeks (percentil) Definisjon av abnormiteter i nevrologisk status, taleutvikling, større synshandikap og hørselsfeil

Sekundære utfall under oppfølgingen:

Vekstkarakteristika i løpet av de to første årene av korrigert alder Tilbakevendende infeksjoner Reaktiv luftveissykdom Sykehusbehandling i tidlig barndom

Datainnsamling

Informasjon vil bli samlet inn ved leveringstidspunktet, under sykehusoppholdet og når babyen forlater sykehuset eller dør. Perinatale data vil inkludere prenatal historie, vurdering av inngangskriterier og følgende informasjon om postnatal tilstand: blodtrykksovervåking, vurdering av vekst ved fødsel, dag 28 og ved 36 ukers svangerskapsalder (høyde, vekt og hodeomkrets). Kranial ultralyd vil bli gjort på alle spedbarn minst mellom dag 4-8 av livet og ved 36,0 w + 0 d (± 3 dager) svangerskapsalder eller før utskrivning. Den dårligste karakteren for ICH og PVL vil bli rapportert. Den første oftalmologiske undersøkelsen for retinopati av prematuritet vil bli gjort 4 til 7 uker etter fødselen eller ved 32 ukers svangerskapsalder.

Klinisk status vil bli vurdert ved utskrivningstidspunktet. Dødsårsaken vil bli definert når det er mulig ved obduksjon.

De overlevende barna vil bli studert ved to års alder (korrigert for svangerskapsalder). Deres vekst og nevroutvikling vil bli evaluert ved hjelp av et spørreskjema og en klinisk evaluering.

Prøvestørrelsesbegrunnelse

Det primære målet med studien er å oppdage effekten av to versus enkelt kur med ANC på overlevelse uten RDS og/eller alvorlig ICH (grad 3-4) innen 36 uker + 0 dagers svangerskapsalder.

Prøvestørrelsesanalyse er basert på morbiditet og dødelighet fra den finske perinatale statistikken (National Research and Development Centre for Welfare and Health) og fra Vermont Oxford Network Database (VON). Vi anslår at en ekstra dose betametason vil øke overlevelsen uten RDS og alvorlig ICH fra 50 % til 62,5 %. I henhold til maktanalyse ville prøvestørrelsen på 220 kvinner være nødvendig i hver arm for å forkaste nullhypotesen med og α på 0,05 og styrke på 80%.

Målet med oppfølgingsstudien er å finne ut at ett kur med ANC resulterer i likt eller bedre nevroutviklingsresultat ved den korrigerte alderen på to år, sammenlignet med et enkelt kur med ANC.

Statistisk analyse

Primært resultat

Analyse av primærresultatene vil være basert på en intensjon om å behandle analyse av alle randomiserte forsøkspersoner. En annen analyse vil bli utført med unntak av spedbarn som hadde medfødt dødelig misdannelse som ikke ble oppdaget ved utbruddet. Resultatet vil bli sammenlignet for de to vs. enkeltforløpene med ANC ved å bruke Mantel-Haenszel chi square test som stratifiserer etter de prenatale variablene.

Sekundære utfall

Frekvensene av kategoriske utfall vil bli sammenlignet ved å bruke passende chi-kvadrat-tester. Vekstparametrene, varigheten av ventilasjonen, supplerende oksygentilførsel og sykehusinnleggelse vil bli sammenlignet ved bruk av variansanalyse eller ikke-parametriske tester når det er aktuelt. Overlevelsesrate vil bli sammenlignet ved hjelp av chi square tester og overlevelse til termin ved bruk av overlevelsesanalyse.

Midlertidig analyse

Nyfødt- og oppfølgingsresultatene for uønskede utfall vil bli utarbeidet av Datasikkerhetsovervåkingskomiteen når til sammen 350 spedbarn i studien har nådd termin eller når forsøket har pågått i 24 måneder, avhengig av hva som kommer først.

Etiske vurderinger

Et skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle foreldrene til spedbarnene før påmeldingen. Deltakelsen i studien medfører ingen ekstra kostnad for mor eller familie. Det er frivillig å delta, og det er mulig å trekke seg fra studien når det er ønskelig i løpet av svangerskapet, sykehusoppholdet eller i oppfølgingsperioden. Tilbaketrekking påvirker ikke behandlingen eller oppfølgingen av spedbarnet eller moren. Om ønskelig vil godkjenning fra de etiske komiteene til hvert deltakende senter innhentes.

Publiseringspolitikk

Den perinatale-neonatale studien og oppfølgingsstudien vil bli publisert separat. Listen over forfattere inkluderer Antenatal Multiple Betamethason Trial Study Group (AMBTS). Hver deltaker i studien fra hvert senter vil bli oppført. Hvert senter har en prenatal og en postnatal prøvekoordinator.

Hjelpestudier

Deltakerne står fritt til å utføre tilleggsstudier forutsatt at en egen protokoll, sendt inn sammen med den nåværende, godtas av de lokale etiske komiteene.