Prenatale reddingskuur van glucocorticoïden bij bedreigde vroeggeboorte

GERANDOMISEERDE PROEF NAAR DE WERKZAAMHEID EN VEILIGHEID VAN DE ANTENATALE RESCUE-KUUR VAN GLUCOCORTCOID BIJ EEN BEDREIGDE VROOGGEBOORTE (ACG-studie)

Invoering

Prematuriteit is de belangrijkste oorzaak van neonatale mortaliteit en morbiditeit. Onvolwassen baby's hebben veel ernstige ziekten zoals respiratory distress syndrome (RDS), intracraniale bloeding (ICH), chronische longziekte (CLD), necrotiserende enterocolitis (NEC) en prematuriteitsretinopathie (ROP). Corticosteroïden hebben de rijpingseffecten op foetale cardiovasculaire, respiratoire, zenuw- en gastro-intestinale systemen (1). Antenatale corticosteroïden (ANC) worden op grote schaal gebruikt voor de preventie van RDS en andere ernstige ziekten bij te vroeg geboren baby's sinds 1972, toen de gecontroleerde studie van antepartumbehandeling met glucocorticoïden werd gepubliceerd. Toediening van s van 12 mg betamethason tweemaal intramusculair toegediend met een tussenpoos van 24 uur is effectief gebleken (2,3,4,39). Er is sterk bewijs voor neonatale voordelen van een volledig verloop van ANC vanaf 24 uur tot 7 dagen na de behandeling (2,39). Betamethason en dexamethason hebben vergelijkbare biologische activiteit en beide zijn geassocieerd met een significante vermindering van het risico op RDS, maar alleen betamethason met een significante vermindering van de neonatale mortaliteit. Het klinische voordeel was pas na 7 dagen na het begin van de ANC-therapie gedocumenteerd. (1,2)

Verschillende gerandomiseerde studies hebben aangetoond dat een enkele prenatale behandeling met corticosteroïden de overleving verbetert van te vroeg geboren baby's geboren na een zwangerschapsduur van 24-34 weken en de incidentie van RDS, ICH en NEC vermindert. ANC-therapie vermindert de incidentie van RDS met ongeveer 50%.(1,2) ANC-behandeling vermindert ook de behoefte aan exogene oppervlakteactieve stof (4). Aangenomen wordt dat het beschermende effect tegen RDS het gevolg is van de structurele rijping van de longen, verhoogde synthese van oppervlakteactieve stoffen, verbeterde weerstand tegen longbeschadiging en verbeterde cardiovasculaire aanpassing. Glucocorticoïde versnelt het normale dunner worden van de gasuitwisselingswanden met dubbele capillaire lussen tussen de luchtzakken. ANC versnelt zo de structurele ontwikkeling van de luchtwegen, maar vermindert het aantal longblaasjes. Glucocorticoïde verhoogt de synthese van surfactanten door de rijping van de surfactant-producerende type II pneumocyten te bevorderen en de uitscheiding van het surfactantcomplex te stimuleren (1,6,7,8,9,40). Seriële doses ANC kunnen mogelijk de steroïdereceptoren verlagen, wat resulteert in een verminderde of ongeordende productie van oppervlakteactieve stoffen. (ref) Er is niet aangetoond dat ANC de incidentie van CLD op een leeftijd van 28 dagen verlaagt, noch in de meta-analyse, noch in de recente retrospectieve onderzoeken (2,13,14,15).

ANC-behandeling wordt geassocieerd met rijping van het cardiovasculaire systeem en normalisatie van de lage bloeddruk bij de kleine premature baby bij de geboorte. (ref) Deze invloed was duidelijk na toediening van surfactant.(4) Volgens meta-analyse had ANC geen effect op de incidentie van PDA. In verschillende onderzoeken werd het gebruik van ANC echter in verband gebracht met een toegenomen spontane sluiting van PDA(2,3,4, ).

ANC verlaagt de incidentie van ICH bij te vroeg geboren baby's (2,3,4). Ernstige vroeggeboorte vermindert de autoregulatie van de cerebrale circulatie en maakt vatbaar voor ICH of cerebrale ischemie. Glucocorticoïden versnellen de differentiatie van neuronale cellen en versterken mogelijk de rijping van kiemmatrixvaten (1,33,34). ANC-therapie is ook in verband gebracht met een lagere incidentie van periventriculaire leukomalacie (PVL) en cerebrale parese (CP), maar deze effecten waren niet significant in Crowley's meta-analyse (2,3,4,5). In een recent gepubliceerde retrospectieve studie ging prenatale toediening van betamethason gepaard met een verminderd risico op PVL in vergelijking met prenatale toediening van dexamethason of geen behandeling (17).

Betamethason wordt klinisch gebruikt als een mengsel van betamethasonfosfaat (6 mg) en betamethasonacetaat (6 mg), wat zorgt voor een snelle blootstelling van de fosfaatvorm en een langdurige blootstelling van de acetaatvorm. De maximale foetale serumspiegel van betamethason werd 1-2 uur na ANC-behandeling bereikt (27). De halfwaardetijd van prenataal toegediend betamethason is ongeveer 12 uur in de foetale circulatie (1,36). Een afname van de incidentie van RDS is duidelijk wanneer ANC tussen 24 uur en 7 dagen vóór de bevalling wordt toegediend. De incidentie van ICH neemt echter af, zelfs als de behandeling minder dan 24 uur vóór de bevalling wordt gestart (2,3,4). Volgens de dierstudies verbetert de ANC op korte termijn (<24 uur) de postnatale longfunctie, vermindert het eiwitlek in de longen en verandert de postnatale bloeddrukregulatie bij prematuren. ANC lijkt ook de postnatale neuro-endocriene en endocriene reacties op hypoxische provocatie te versterken (28,29,30).

Volgens meta-analyse is er geen significante afname van het geboortegewicht en van de fysieke of psychologische ontwikkeling op de leeftijd van 3-12 jaar na een enkele kuur van ANC-behandeling van foetussen (2,18,19). Volgens follow-upstudies is een prenatale enkele behandeling met steroïden veilig en wordt een verbeterde overleving niet geassocieerd met een hogere incidentie van handicaps of ontwikkelingsstoornissen bij overlevenden tijdens de kindertijd en jongvolwassenheid (2,3,5,18,19,35) . Een enkele kuur van ANC-behandeling verhoogde het risico op foetale of neonatale infecties of de incidentie van maternale infecties niet (2). Bij toediening tijdens de subklinische chorioamnionitis lijkt ANC-behandeling de incidentie van RDS, ICH, PVL en neonatale mortaliteit te verminderen zonder duidelijke toename van neonatale sepsis (32).

Er bestaat echter bezorgdheid over het mogelijke negatieve effect van meervoudige ANC-kuren op het geboortegewicht, de hoofdomtrek en de groei later in de kindertijd. Gegevens uit talrijke dierstudies suggereren dat ANC een negatief effect heeft op de pre- en postnatale groei. De meeste onderzoeken hebben betrekking op knaagdieren met een korte draagtijd en korte groeiperiode (10,11,12,37). In dierstudies heeft blootstelling aan ANC met meerdere doses ook de longgroei verminderd, wat onomkeerbaar en persistent lijkt te zijn tot in de volwassenheid (10,11,12). Ook heeft blootstelling aan ANC in verschillende dierstudies een verminderde hersengroei en celproliferatie aangetoond, wat ook te wijten kan zijn aan een korte zwangerschapsduur en een lange blootstellingsduur (10,11,12,37).

Er zijn zorgen over mogelijke onderdrukkende effecten van ANC op de foetale hypothalamus-hypofyse-bijnier-as. Voorbijgaande onderdrukking van de hypofyse-bijnieren bij te vroeg geboren baby's van wie de moeder 1-2 doses prenatale glucocorticoïden heeft gekregen, herstelt naar verluidt binnen 7 dagen na het leven (23,24,25,26,36). Baby's die kort na een ANC-kuur zijn geboren, reageren normaal gesproken op stress na de geboorte (bijv. RDS en verstikking).(36)

De klinische praktijk bij het toedienen van antenatale corticosteroïden varieert eind jaren negentig sterk tussen de individuele centra. De praktijk van het herhalen van het verloop van ANC is wijdverbreid. De veiligheid of werkzaamheid van opeenvolgende kuren met glucocorticoïden is echter niet bekend. Volgens recent gepubliceerde niet-gerandomiseerde onderzoeken zijn er tegenstrijdige gegevens over groei en neonatale morbiditeit van baby's die zijn blootgesteld aan enkelvoudige versus meervoudige ANC-kuren (13,14,15). Er is ook bezorgdheid, met name bij vrouwen met langdurige voortijdige breuk van de foetale vliezen (PPROM), dat herhaalde doses maternale en foetale infecties kunnen verhogen (21,22). In een retrospectieve studie werd het meervoudig verloop van ANC in verband gebracht met een verhoogde incidentie van maternale postpartuminfecties (13).

Het effect van meerdere ANC-verlopen op de HPA-as is niet goed bekend. In recente studies werd een lichte onderdrukking van de bijnieren waargenomen bij sommige te vroeg geboren baby's van wie de moeder meer dan acht ANC-kuren kreeg (15). Er is ook gesuggereerd dat perinatale stress en blootstelling aan corticosteroïden langdurige veranderingen in de HPA-as induceren en geassocieerd zijn met een afname van door stress veroorzaakte CRH-afgifte op volwassen leeftijd (24,34). Er zijn echter geen bestaande gegevens over de functie van de HPA-as bij jonge volwassenen die tijdens het foetale leven zijn blootgesteld aan prenatale corticosteroïden.

Er zijn onvoldoende gegevens over het optimale interval van ANC-toediening. Volgens recente studies zijn er geen additieve positieve effecten van het herhalen van de loop van ANC met tussenpozen van 7 dagen. Het is echter bekend dat de positieve invloed van de ene kuur ANC na 7 dagen toediening niet evident is. Het is interessant of één extra ANC-kuur binnen 24 uur voor vroeggeboorte effectiever is dan een enkele ANC-kuur. Er zijn geen prospectieve studies of gerandomiseerde, gecontroleerde studies gepubliceerd waarin een enkelvoudige versus een tweede reddingskuur van antenatale corticosteroïden werd vergeleken.

Specifiek doel en hypothese

Het huidige doel is om te onderzoeken of bij ontvangers van ANC een enkele dosis betamethason gegeven kort voor een spontane of electieve vroeggeboorte (zwangerschap 24 + 0 - 33 + 6 weken) de neonatale uitkomst verbetert zonder ernstige bijwerkingen te veroorzaken. Volgens het protocol is het doel om de placebo of de tweede reddingskuur van ANC te starten binnen 48 uur voor de verwachte bevalling. De eerste hypothese stelt dat toediening van een tweede reddingskuur van ANC effectiever is dan de enkele kuur van ANC bij het verhogen van de intacte overleving op termijn van alle baby's zonder ernstige neonatale morbiditeit, gedefinieerd door het protocol. Het belangrijkste resultaat is overleving van premature baby's zonder ernstige morbiditeit tot de leeftijd van 36+0 weken en overleving van voldragen baby's tijdens de vroege neonatale periode zonder de ernstige morbiditeit, zoals gedefinieerd door het protocol.

Studie ontwerp

Huidige studie is een multicenter, gerandomiseerde, geblindeerde, placebo-gecontroleerde studie waarin de voordelen en bijwerkingen van een enkele versus een tweede reddingskuur van antenatale corticosteroïden worden vergeleken.

Toelatingscriteria

De zwangere vrouwen komen in aanmerking voor deelname aan de proef als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

• toediening van een kuur prenatale corticosteroïden ten minste 7 dagen voor aanvang van de studie
• zwangerschapsduur is korter dan 33,0 weken 6 dagen*
• zeer hoog risico op vroeggeboorte**
• geen van de volgende therapieën complicaties of therapieën langdurige therapie met systemische corticosteroïden van de moeder ernstige klinische chorioamnionitis (koorts van de moeder, verhoogde CRP of een ander acuut fase-eiwit, gevoeligheid van de baarmoeder) dodelijke ziekte van de foetus
• geïnformeerde toestemming verkregen

• voortijdige breuk van de vliezen is geen contra-indicatie voor deelname aan de studie

  *Zwangerschapsduur wordt berekend op basis van de laatste menstruatie van de moeder en bevestigd door middel van echografie vóór 20 weken zwangerschap. Als de afwijking in de schattingen meer dan twee weken bedraagt, wordt de echodatum geaccepteerd.

  **Zeer hoog risico op vroeggeboorte wordt als volgt beschreven:

• electieve bevalling binnen 4-48 uur, zoals aangegeven door de verloskundige op basis van de klinische status van de moeder en/of de foetus
• zeer hoog risico op spontane bevalling binnen 4-48 uur, d.w.z.
• baarmoederhals is > 3 cm open
• samentrekkingen van de baarmoeder met tussenpozen van 5-10 minuten
• breuk van de vliezen na de eerste kuur van ANC
• foetale en/of maternale indicatie voor electieve vroeggeboorte of keizersnede

Proefinvoer

De onderzoeker of zijn/haar aangewezen vertegenwoordiger zal de zwangere vrouwen beoordelen op de bovenstaande toelatingscriteria. Toediening van één kuur met prenatale glucocorticoïden identificeert de zwangere moeders die mogelijk in aanmerking komen om het onderzoek te presenteren. Mondelinge en schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van de vrouwen (indien van toepassing). De deelname aan de studie (randomisatie en toediening van het geneesmiddel) vindt plaats wanneer aan alle toelatingscriteria is voldaan. De parturiënte en haar randomisatienummer zullen worden genoteerd op het onderzoeksgegevensformulier en in de patiëntendossiers om een ​​latere beschrijving van de vrouwen mogelijk te maken en om de follow-up te vergemakkelijken. Op het moment van bevalling worden de baby's van de deelnemers aan het onderzoek geregistreerd op het gegevensformulier voor het onderzoek en in de patiëntendossiers.

Randomisatie

De in aanmerking komende vrouwen zullen willekeurig en blind worden toegewezen aan betamethason of zoutoplossing als placebo. De randomisatie vindt afzonderlijk plaats in elk centrum volgens de volgende strata:

I draagtijd bij aanvang minder dan 28,0 weken + 0 dagen en eenlingzwangerschap

II dracht bij aanvang 28,0 weken + 0 dagen of meer maar minder dan 33,0 weken + 6 dagen en eenlingzwangerschap

III dracht bij binnenkomst korter dan 28,0 weken + 0 dagen en meerlingzwangerschap

IV-dracht bij aanvang 28,0 weken + 0 dagen of meer maar minder dan 33,0 weken + 6 dagen en meerlingzwangerschap

Bestudeer interventie

De eerste ANC-kuur voorafgaand aan de proefopname zal worden gegeven volgens de klinische indicaties van het Centrum. Toediening van verdere ANC-kuren vóór deelname aan de proef zal de moeder diskwalificeren voor de ACG-proef. De studiekuur met betamethason of placebo zal aan elke in aanmerking komende vrouw ten minste 7 dagen na de eerste kuur met ANC worden gegeven. Nadat aan de toelatingscriteria is voldaan, wordt betamethason (12 mg) of placebo (normale zoutoplossing) in een verzegelde injectiespuit getrokken die het randomisatienummer bevat. Het medicijn of placebo wordt intramusculair toegediend.

Binnen 1 uur verhoogt de dosis betamethason de foetale serumspiegels van glucocorticoïde tot die welke worden verkregen tijdens neonatale stress

Andere verloskundige en neonatale behandeling

Over het andere beheer dat aan de deelnemende vrouwen wordt gegeven, wordt beslist door de verloskundige. Na binnenkomst in de trial is administratie van ANC buiten het studieprotocol om niet meer toegestaan. In het geval dat na ACG geen voortijdige bevalling heeft plaatsgevonden, is verdere toediening van ANC niet geïndiceerd. De te vroeg geboren baby's worden behandeld op de manier die hun toestand vereist, de beslissing wordt genomen door de kinderarts. De ACG-proefbaby's geboren na 33,0 + 6 weken zwangerschap worden opgenomen in de neonatale en de vervolgstudies.

Foetussen die na de proefopname zijn overleden, worden geregistreerd. Het pathologisch onderzoek van deze foetussen wordt sterk aangemoedigd.

Meting van resultaat

Primaire uitkomst van de proef:

Voldragen geboorte of overleving van de baby's bij een zwangerschapsduur van 36,0 weken + 0 dagen zonder een van de volgende:

RDS behoefte aan aanvullende zuurstof > 48 uur of surfactanttherapie en kenmerkende radiografische bevindingen

Ernstige ICH-baby's (graad 3-4) die voldragen geboren worden, worden geëvalueerd door middel van echografie

Maternale-prenatale uitkomsten:

Klinische chorioamnionitis Elke maternale infectie Dood van de foetus

Secundaire uitkomsten na de geboorte:

CLD behoefte aan aanvullende zuurstof op 36 weken postmenstruele leeftijd PVL (gr 3-4) Ernstige NEC (Bell stadia 3-4) perforatie van de darm intestinale pneumatose lucht in poortader ROP volgens The International Classification of Retinopathy of Prematurity

Neonatale infecties vroege neonatale infecties (begin < 72 uur) bewezen ziekenhuisbacterie- of schimmelsepsis tijdens de neonatale periode (dag 3-28) Gastro-intestinale bloeding of perforatie Aantal dagen bij geassisteerde beademing Aantal dagen bij aanvullende zuurstof Duur van het primaire ziekenhuisverblijf Groeikarakteristieken bij geboorte

Vereisten voor behandelingen:

oppervlakteactieve postnatale steroïden indomethacine voor PDA PDA-chirurgie

Primaire uitkomst bij vervolgonderzoek

Overleving zonder neurologische, sensorische of neuromotorische stoornissen op de leeftijd van 2 jaar, gecorrigeerd voor zwangerschap. Alle baby's zullen worden onderzocht. Voor de hoogrisicogroep worden de volgende indexen en onderzoeken uitgevoerd:

Mental Development Index (MDI) (<70) Psychomotorische ontwikkeling wordt gemeten met de Bayley-schaal (PDI) Gedragsontwikkelingsindex (percentiel) Definitie van afwijkingen in neurologische status, spraakontwikkeling, ernstige visuele handicap en gehoorafwijking

Secundaire uitkomsten tijdens de follow-up:

Groeikenmerken tijdens de eerste twee jaar van de gecorrigeerde leeftijd Terugkerende infecties Reactieve luchtwegaandoening Ziekenhuisbehandeling tijdens de vroege kinderjaren

Gegevensverzameling

Informatie wordt verzameld op het moment van de bevalling, tijdens het ziekenhuisverblijf en wanneer de baby het ziekenhuis verlaat of overlijdt. Perinatale gegevens omvatten prenatale geschiedenis, beoordeling van toelatingscriteria en de volgende informatie over de postnatale toestand: bloeddrukmeting, beoordeling van de groei bij de geboorte, dag 28 en bij een zwangerschapsduur van 36 weken (lengte, gewicht en hoofdomtrek). Bij alle zuigelingen wordt minimaal tussen dag 4 en 8 van het leven en bij een zwangerschapsduur van 36,0 w + 0 d (± 3 dagen) of voor ontslag een schedelecho gemaakt. De slechtste graad van ICH en PVL wordt gerapporteerd. Het eerste oftalmologische onderzoek naar retinopathie van prematuren zal 4 tot 7 weken na de geboorte of bij een zwangerschapsduur van 32 weken worden gedaan.

De klinische toestand wordt beoordeeld op het moment van ontslag. De doodsoorzaak zal zo mogelijk worden vastgesteld bij autopsie.

De overlevende kinderen zullen worden onderzocht op de leeftijd van twee jaar (gecorrigeerd voor zwangerschapsduur). Hun groei en neurologische ontwikkeling zullen worden geëvalueerd met behulp van een vragenlijst en een klinische evaluatie.

Rechtvaardiging van de steekproefomvang

Het primaire doel van de studie is het detecteren van de effecten van twee versus enkele ANC-kuren op de overleving zonder RDS en/of ernstige ICH (graad 3-4) bij een zwangerschapsduur van 36 weken + 0 dagen.

De analyse van de steekproefomvang is gebaseerd op morbiditeit en mortaliteit uit de Finse perinatale statistieken (National Research and Development Centre for Welfare and Health) en uit de Vermont Oxford Network Database (VON). We schatten dat een tweede extra dosis betamethason de overleving zonder RDS en ernstige ICH zou verhogen van 50% naar 62,5%. Volgens poweranalyse zou de steekproefomvang van 220 vrouwen in elke arm nodig zijn om de nulhypothese te verwerpen met een en α van 0,05 en een power van 80%.

Het doel van de vervolgstudie is erachter te komen dat één ANC-kuur resulteert in een gelijke of betere neurologische uitkomst op de gecorrigeerde leeftijd van twee jaar, in vergelijking met een enkele ANC-kuur.

statistische analyse

Primaire uitkomst

Analyse van de primaire uitkomsten zal gebaseerd zijn op een 'intent-to-treat'-analyse van alle gerandomiseerde proefpersonen. Een andere analyse zal worden uitgevoerd waarbij baby's worden uitgesloten die een aangeboren dodelijke misvorming hadden die bij het begin niet werd ontdekt. De uitkomst zal worden vergeleken voor de twee vs. enkelvoudige ANC-kuren met behulp van de Mantel-Haenszel chi-kwadraattest, gestratificeerd op basis van de prenatale variabelen.

Secundaire uitkomsten

De frequenties van categorische uitkomsten zullen worden vergeleken met behulp van geschikte chikwadraattoetsen. De groeiparameters, duur van de beademing, aanvullende zuurstoftoediening en ziekenhuisopname zullen worden vergeleken met behulp van variantieanalyse of niet-parametrische tests, indien van toepassing. Het overlevingspercentage zal worden vergeleken met behulp van chi-kwadraattesten en de overleving op termijn met behulp van overlevingsanalyse.

Tussentijdse analyse

De neonatale resultaten en de follow-upresultaten voor ongunstige uitkomsten zullen worden voorbereid door het Data Safety Monitoring Committee wanneer in totaal 350 studiezuigelingen de termijn hebben bereikt of wanneer het onderzoek 24 maanden aan de gang is, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Ethische overwegingen

Een schriftelijke geïnformeerde toestemming zal worden verkregen van alle ouders van de baby's vóór de inschrijving. De deelname aan het onderzoek brengt geen extra kosten met zich mee voor de moeder of het gezin. Deelname is vrijwillig en terugtrekken uit de studie is mogelijk wanneer gewenst tijdens de zwangerschap, het ziekenhuisverblijf of tijdens de follow-up periode. De stopzetting heeft geen invloed op de behandeling of de follow-up van het kind of de moeder. Indien gewenst wordt goedkeuring verkregen van de ethische commissies van elk deelnemend centrum.

Publicatiebeleid

De perinataal-neonatale studie en het vervolgonderzoek zullen afzonderlijk worden gepubliceerd. De lijst met auteurs omvat de Antenatal Multiple Betamethason Trial Study Group (AMBTS). Elke deelnemer aan de studie van elk centrum zal worden vermeld. Elk centrum heeft een prenatale en een postnatale trialcoördinator.

Nevenstudies

Het staat de deelnemers vrij om aanvullende onderzoeken uit te voeren, op voorwaarde dat een apart protocol, ingediend samen met dit protocol, wordt aanvaard door de lokale ethische commissies.