Niveles de VEGF en líquido acuoso, vítreo y subretiniano en ROP Etapa IV y V

Introducción:

El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es una glicoproteína dimérica, expresada naturalmente en células epiteliales y tumorales (1). En condiciones de hipoxia es secretada por los pericitos, el epitelio pigmentado de la retina (EPR) y las células gliales, incluidas las células de Müller (1,2,4,5) favoreciendo la formación de nuevos vasos anormales (1). Su actividad está mediada por dos receptores de alta afinidad: el receptor VEGF 1 (FLT-1) y VEGF 2 (FLT-2) (1,9). El FLT-1 promueve la proliferación celular mientras que el FLT-2 la migración y la interacción célula-matriz extracelular (9). El VEGF es imprescindible tanto para la vascularización retiniana normal como patológica (5,14).

La vascularización normal de la retina tiene dos fases: En la primera fase, las células de origen mesenquimatoso forman el primer plexo superficial (14-21 semanas de gestación). En la segunda fase, denominada "fase de angiogénesis", se forman los plexos capilares superficial y profundo (15,20). La segunda fase es altamente dependiente de VEGF inducido por hipoxia (15,20). En la retina normal el crecimiento se produce desde el nervio óptico hacia la periferia (17).

El progreso científico en las unidades de cuidados intensivos neonatales en los últimos años ha permitido la supervivencia de un mayor número de recién nacidos prematuros(15).

La Retinopatía del Prematuro (ROP)(ROP) fue descrita por primera vez en 1942 (4), en la actualidad es un problema de salud pública en los países en vías de desarrollo. De cada 100.000 niño ciego en América Latina, 24.000 son por ROP (240/1000 niño ciego) (17). Es la principal causa de ceguera en recién nacidos prematuros (1,4,5). Es de etiología multifactorial (17) pero se ha relacionado con una edad gestacional corta (menor a 32 semanas de gestación) (4), con bajo peso al nacer (menos de 1500gr) o muy bajo peso al nacer (menos de 1250gr)(1 ,4,5,17,18,20), a la administración de altas concentraciones de oxígeno inmediatamente después del nacimiento (1,3,18), niveles bajos del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-I) y producción excesiva de VEGF ( 3,17).

Todo ello, combinado con largos periodos de hiperoxia-hipoxia, produce que se detenga la vascularización normal de la retina. Esto también produce cambios vascular-oclusivos, anastomosis arteriovenosas en el borde de la retina vascularizada con la no vascularizada (18), comienza la formación de vasos anormales hacia el vítreo, conduce finalmente al desprendimiento de retina en los casos más severos (2,3). ,4,5).

La Clasificación Internacional de la ROP la clasifica en 5 estadios, dividiéndola en 3 zonas anatómicas. Se considera un estadio umbral cuando tenemos la presencia del estadio 3, en zona 1 o 2 en 5 usos continuos de horas u 8 discontinuos con enfermedad plus (15,16,17). La etapa previa al umbral se divide en dos tipos: tipo 1 es cualquier etapa de la enfermedad en la zona 1 con enfermedad adicional, etapa 3, sin enfermedad adicional en la zona 1 o etapa 2 o 3 con enfermedad adicional en la zona 2. El tipo 2 es la etapa 1 o 2 sin enfermedad plus en zona 1 o estadio 3 sin enfermedad plus en zona 2 (17,19). La etapa umbral ocurre aproximadamente en el 5% de los pacientes con muy bajo peso al nacer, de los cuales el 10-15% desarrollan ceguera (6,8)

Es un problema de salud pública que continúa sin tener una profilaxis efectiva (5), sin embargo el uso de concentraciones constantes de oxígeno, evitando los periodos de hiperoxia-hipoxia, ha demostrado producir una disminución de la presentación de estadios avanzados de la enfermedad y la necesidad de cirugía oftalmológica (5). El diagnóstico precoz y el tratamiento en estadios umbral han cambiado el pronóstico de esta enfermedad (11,12). El uso del láser como tratamiento en las etapas umbral y preumbral tiene éxito en el 91-95% de los casos(10), el efecto ablativo sobre las neuronas, probablemente disminuye la producción de VEGF (15). El uso de la vitrectomía en los casos precoces de desprendimiento de retina también tiene buenos resultados (13).

Para la determinación y cuantificación de VEGF se han utilizado diversas técnicas de laboratorio, como son el Westernblot (1), la citometría de flujo (7), CBA (7). Sin embargo, el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA) sigue siendo el estándar de oro para la medición de interleucinas, factores de crecimiento y otras citoquinas en los fluidos corporales, incluidos el vítreo, el acuoso y el fluido subretiniano (1,5,7).

Se ha demostrado en humanos que existen altas concentraciones vítreas de VEGF en ojos con neovascularización activa (6,14). De igual manera, los modelos animales de ROP reportan niveles elevados de VEGF (2,21). Los niveles de este factor de crecimiento se encuentran alterados en ambas etapas, con un aumento más marcado durante la primera etapa (2). Algunos estudios clínicos en pacientes con ROP en estadio 4 y 5 han reportado un aumento de hasta 90 veces mayor de la concentración de VEGF en el líquido subretiniano en comparación con el encontrado en pacientes con desprendimiento de retina de cualquier otra causa (1). Finalmente, cuando ha sido posible examinar las retinas inmediatamente después del tratamiento (debido a la muerte del paciente) se ha encontrado una baja expresión de ARNm de VEGF en las células tratadas (6).

Problema:

A pesar de la gran cantidad de modelos animales y algunas pruebas clínicas en humanos. Hasta el momento no existen datos en la literatura mundial que reporten, de manera específica, las concentraciones de VEGF en los diferentes compartimentos del ojo, durante la etapa activa de la ROP. Tampoco existe una comparación entre la concentración de este factor de crecimiento encontrada en los pacientes con ROP, el nivel encontrado en otras patologías bien caracterizadas que también producen VEGF, como es la Diabetes Mellitus (DM).