Fibrosis del aloinjerto después de un trasplante cardíaco pediátrico

Ha habido evidencia reciente que demuestra una disparidad racial significativa en los resultados después de un trasplante de corazón pediátrico. Las diferencias en la fibrosis o su regulación pueden ofrecer una explicación a estas diferencias. Así como las alteraciones patológicas del tejido conectivo cardíaco en el corazón isquémico y en las miocardiopatías respaldan la Dado que la matriz juega un papel fundamental en la función ventricular, es probable que otras formas de disfunción cardíaca, como la posterior al trasplante de corazón, también puedan estar relacionadas con cambios en la matriz extracelular. Se ha identificado fibrosis en aloinjertos posteriores al trasplante, aunque el grado y la importancia en relación con la función cardíaca siguen sin estar claros. Muchas de las sustancias reguladoras también se han identificado en el microambiente del aloinjerto después del trasplante, pero su papel en la deposición de colágeno y el equilibrio proteasa:antiproteasa tampoco está claro. especularon que las disparidades individuales, raciales y regionales en el resultado después de un trasplante de corazón pediátrico pueden ser el resultado de una diferencia subyacente en la fibrosis. Esto, a su vez, influye en la tolerancia del receptor al injerto y, en última instancia, en el momento en que se produce el fracaso del injerto. De los 4227 trasplantes cardíacos pediátricos realizados en los EE. UU. entre 1987 y 2004, 717 fueron afroamericanos. La supervivencia del injerto a 1 año no difirió entre los grupos; la supervivencia del injerto a 5 años fue significativamente menor entre los afroamericanos en comparación con otros grupos raciales. La mediana de supervivencia del injerto para los receptores afroamericanos fue de 5,3 años en comparación con 11,0 años para otros receptores. Los receptores afroamericanos tenían una mayor probabilidad de tener más incompatibilidades de HLA, ingresos familiares medios más bajos. Después de ajustar las disparidades en un análisis multivariado, los receptores afroamericanos la raza permaneció significativamente asociada con el fracaso del injerto. Si bien el componente celular del miocardio se ha estudiado ampliamente, la matriz extracelular se examina o comprende menos. Los procesos de síntesis, degradación y renovación son importantes para comprender la fisiología del desarrollo y la remodelación. de los tejidos y la patología de hipertrofia y fibrosis. Los fibroblastos de colágeno son responsables de la biosíntesis, ensamblaje y mantenimiento de la matriz extracelular. El colágeno es uno de los componentes de la matriz extracelular. Si bien las proteínas de colágeno sirven principalmente como soporte estructural inerte del tejido conectivo, también controlan múltiples parámetros celulares como la adhesión, la migración, la forma celular, la arquitectura del citoesqueleto y la expresión génica. La fibronectina es un proteína de la matriz extracelular. La fibronectina sirve principalmente como proteína adhesiva, lo que facilita la adhesión celular a la fibrina, los colágenos, la heparina y los proteoglicanos. La fibronectina es importante en la inhibición por contacto, el movimiento celular, la adhesión del sustrato celular, la inflamación y la cicatrización de heridas. Otra función de fibronectina puede estar en la ubicación de las células linfocíticas. El rechazo del aloinjerto se ha asociado con la infiltración de células inflamatorias y la deposición local de fibronectina. La realización de análisis inmunohistoquímicos para el colágeno y la fibronectina determinará el grado de fibrosis en biopsias endomiocárdicas en serie durante la supervivencia del injerto Estos datos determinarán la correlación entre la fibrosis del aloinjerto y los parámetros clínicos de la función cardíaca y descubrirán las diferencias en el grado de fibrosis que puede existir entre los grupos raciales. Las interacciones entre las células, los mediadores inmunitarios, los factores de crecimiento y las proteínas que regulan la fibrosis han ha sido bien documentado en algunas áreas clínicas. A lo largo de la literatura sobre trasplantes, se han identificado varios puntos en la cascada de fibrosis como posibles componentes reguladores importantes. Estos incluyen el factor de crecimiento transformante-β, el factor de necrosis tumoral-α, el inhibidor del activador del plasminógeno, la metaloproteinasa de matriz-2 y la metaloproteinasa de matriz-9. Todos tienen la posibilidad de afectar la producción de colágeno y fibronectina, y el grado de fibrosis del aloinjerto. El factor de crecimiento-β tiene muchas propiedades. El TGF-β tiene un valor potencial como inmunosupresor en el tejido. Puede servir como agente antiinflamatorio en función de su capacidad para inhibir el crecimiento de las células T y B. El TGF-β tiene la capacidad para regular el crecimiento dependiendo del tipo de célula circundante y de la presencia o no de otros factores de crecimiento. El TGF-β estimula la quimiotaxis y la proliferación de fibroblastos. induce fibronectina, condroitina/sulfato de dermatina, proteoglicanos, colágeno y glucoaminoglicanos. TGF-β promueve la formación y secreción de inhibidores de proteasa, contribuyendo aún más a la acumulación de colágeno. TGF-β disminuye la colagenasa, aumenta los inhibidores tisulares de metaloproteinasas y aumenta la producción de PAI-1 Se han realizado estudios que implican a TGF-β en la patogenia de la fibrosis de las vías respiratorias pequeñas característica de la bronquiolitis obliterante después de un trasplante de pulmón. La expresión de TGF-β fue mayor en pacientes con OB en comparación con pacientes sin OB, y la tinción positiva de TGF-β precedió a la confirmación de OB a los 6 meses. Se ha implicado al TGF-β como un factor que contribuye a la sobreproducción de colágeno característica de la miocardiopatía dilatada. Se ha demostrado que la administración de anticuerpos neutralizantes contra el TGF-β limita la acumulación de colágeno en las heridas. Factor de necrosis tumoral-α es una monocina citotóxica producida por macrófagos.El TNF-α se asocia con la respuesta inflamatoria presente después de la exposición a la endotoxina bacteriana. El TNF-α se produce dentro de los primeros tres días de cicatrización de heridas. Facilita el reclutamiento de leucocitos, induce la angiogénesis y promueve la proliferación de fibroblastos. En modelos animales, una característica destacada del rechazo agudo del aloinjerto es el depósito denso de fibronectina en el sitio del injerto. La administración de suero anti-TNF-α en los huéspedes eliminó el rechazo agudo y prolongó la supervivencia del aloinjerto. Expresión del ARNm de fibronectina. Se cree que ciertas serina proteasas son reguladores clave del recambio del tejido conjuntivo. Los activadores de plasminógeno generan plasmina, una serina proteasa, que tiene actividad contra varias macromoléculas del tejido conectivo, incluida la fibronectina, las proteínas centrales de proteoglicanos, otras glicoproteínas, colágeno, así como fibrina. Se ha demostrado que la plasmina inicia la autoactivación de otras proteinasas. La actividad de los activadores del plasminógeno está estrechamente regulada por inhibidores específicos. Los inhibidores del activador del plasminógeno son potencialmente uno de los reguladores más importantes de la degradación del tejido conjuntivo debido a su control de la tasa de generación de plasmina en ambientes locales. PAI-1 se deposita pericelularmente donde su función es regular la proteólisis pericelular. La familia de metaloproteinasas de la matriz del tejido conjuntivo consta de enzimas derivadas de células mesenquimales y células hematopoyéticas. Son proteinasas de unión a metales secretadas en proenzimas formas que requieren activación extracelular. Las MMP se pueden dividir en subgrupos, uno de los cuales son las colagenasas intersticiales. Este grupo es responsable de regular el colágeno extracelular. -Complejo irreversible de afinidad con la forma activa de la MMP. Que ocurra o no producción de matriz y degradación depende de las cantidades relativas de metaloproteinasas e inhibidores y también de la interacción compleja con los inhibidores séricos. En estados de enfermedad donde los mecanismos de control se vuelven descoordinados, La acción y la naturaleza de las actividades de las MMP pueden ser uno de los factores que conducen a un desequilibrio de la matriz extracelular. Los estudios han demostrado un aumento de la expresión de varias MMP durante el rechazo de aloinjertos cardíacos, renales y pulmonares. En animales, los aloinjertos en presencia de MMP -9 mostró menor infiltración celular y fibrosis que los aloinjertos recolectados de receptores deficientes en MMP-9. Ocurrió lo contrario con MMP-2, lo que sugiere que MMP-2 y MMP-9 pueden desempeñar funciones diferentes en el proceso de fibrosis y rechazo del aloinjerto. realizando un análisis inmunohistoquímico, determinaremos las diversas cantidades de estas sustancias reguladoras potenciales en biopsias endomiocárdicas en serie durante la supervivencia del injerto. Estos datos nos permitirán comparar los cambios en los factores reguladores con el grado de fibrosis a lo largo del tiempo. para descubrir las diferencias en la regulación que pueden existir entre los grupos raciales. Durante la fase de contracción isovolumétrica de la sístole, la presión de la pared ventricular se desarrolla rápidamente. Durante la fase de eyección, la presión se transmite a la cavidad ventricular. Asociados con la eyección, se producen cambios geométricos en el ventrículo. La transmisión de fuerza al ventrículo debe involucrar a la matriz miocárdica. De las proteínas estructurales del corazón, el colágeno tiene las propiedades físicas necesarias para la transmisión de fuerza al ventrículo. distribución del estrés y anclaje de los miocitos entre sí durante las translocaciones espaciales que acompañan a la sístole. Para una función ventricular adecuada, los miocitos contiguos deben estirarse casi en la misma cantidad. Esto implica un mecanismo para la distribución del estrés a lo largo de toda la pared ventricular. Parece que no solo la cantidad total de colágeno presente, sino también la distribución puede ser importante. Se han observado aumentos y disminuciones en el colágeno en varios estados de enfermedad y afectan la función cardíaca. Las alteraciones patológicas del tejido conectivo cardíaco intrínseco en el corazón isquémico y en las miocardiopatías apoyan la opinión de que la matriz extracelular juega un papel fundamental en la función ventricular. El daño isquémico del miocardio es un proceso dependiente del tiempo y mediado por el flujo sanguíneo. no se dañan morfológicamente cuando están aturdidos, pueden perder sus interconexiones a través del daño al colágeno y la matriz extracelular. Las células individuales luego se mueven entre sí sin generar contracciones coordinadas y enérgicas. regiones de ausencia de tejido conectivo. Con la miocardiopatía congestiva, hay dilatación ventricular, adelgazamiento global de la pared y disfunción contráctil difusa. Aunque un componente significativo de la disfunción ventricular puede relacionarse con la pérdida de masa contráctil, hay regiones de ausencia de tejido conectivo dentro del miocardio normal en modelos animales. El desprendimiento de los miocitos nuevamente conduce a una actividad contráctil defectuosa y descoordinada. De manera similar, la pérdida o daño del tejido conectivo intrínseco puede explicar el adelgazamiento global característico de la pared. Esto puede conducir a una espiral de daño progresivo, a medida que la cavidad ventricular crece ,la presión diastólica final aumenta, lo que causa más daño al tejido conjuntivo. A diferencia de la miocardiopatía congestiva, algunas formas de enfermedad cardíaca se asocian con una distensibilidad disminuida y un llenado diastólico disminuido. Se ha demostrado un aumento del colágeno en los corazones hipertrofiados. En pacientes con miocardiopatía hipertrófica obstructiva, las biopsias del tabique revelaron hipertrofia miocelular grave, desorganización de los miocitos y depósito pronunciado de colágeno intersticial. Hay un aumento de todos los componentes y desorganización en el arreglo. Después de cuantificar el grado de fibrosis y las diversas cantidades de sustancias reguladoras, correlacionaremos estos datos con los parámetros clínicos. Compararemos los cambios en la fibrosis a lo largo del tiempo con las mediciones de la función cardíaca y con la supervivencia del injerto.