Expansión de las redes de verificación rápida de familias con esquizofrenia en Taiwán (S-TOGET)

Durante las últimas cuatro décadas, los investigadores se han vuelto cada vez más seguros de que la esquizofrenia tiene una etiología compleja y multifactorial. Aunque muchos estudios de gemelos confirman que los genes juegan un papel importante en la etiología de este trastorno incapacitante,5 el análisis de ligamiento del genoma completo de la esquizofrenia ha producido resultados contradictorios. Si bien muchos de estos estudios han identificado regiones cromosómicas que muestran alguna evidencia de vinculación con la esquizofrenia, ningún hallazgo se ha replicado de manera consistente. Dada la alta heredabilidad de la esquizofrenia,5 el fracaso de los métodos de ligamiento para encontrar genes de susceptibilidad sugiere que cada uno de estos genes tiene efectos incrementales muy pequeños en la expresión del trastorno. Risch y Merikangas6 demostraron que para genes de efecto pequeño, el poder de los estudios de ligamiento será bajo pero el poder de los estudios de asociación será alto. Aunque el metanálisis de los estudios de asociación de genes candidatos ha implicado a algunos genes, estos hallazgos (incluso si se confirman con estudios más amplios) solo explicarían una pequeña fracción de la heredabilidad de la esquizofrenia. Estas consideraciones sugieren que una exploración de asociación de todo el genoma sería un método eficaz para encontrar genes de susceptibilidad a la esquizofrenia. Con ese fin, los investigadores diseñaron un plan analítico de varias etapas que implica la evaluación rápida y continua de los probandos y los miembros de la familia de una red de evaluación clínica establecida en Taiwán, realizando una exploración de asociación del genoma completo (GWAS) en esta gran muestra de pacientes nucleares afectados. familias, y agrupando los nuevos resultados de GWAS de este proyecto con los de estudios de esquizofrenia de casos y controles de GWAS. Para lograr estos objetivos, los investigadores se proponen una serie de objetivos específicos, a saber:

1. Complemente nuestra muestra previamente recopilada de 1200 familias nucleares chinas Han afectadas por esquizofrenia de Taiwán mediante la detección rápida y la recopilación de 3800 tríos adicionales de once sitios de verificación en Taiwán;
2. Evaluar la asociación de la esquizofrenia con un panel de todo el genoma de polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) y sus haplotipos constituyentes;
3. Realice una encuesta de todo el genoma para detectar variaciones en el número de copias relacionadas con la esquizofrenia;
4. Prueba de interacciones gen-gen y epistasis;
5. Prueba de interacciones gen-ambiente, como el efecto bien establecido de la temporada de nacimiento;
6. Analizar fenotipos cuantitativos de esquizofrenia, como la edad de inicio; y
7. Mejorar las colecciones de NIMH Genetics Initiative enviando todos los datos clínicos, biomateriales y genotipos a los repositorios apropiados y completando un metanálisis de nuestros datos de GWAS basados ​​en familias y de los GWAS de esquizofrenia de casos y controles existentes en el repositorio;

Los objetivos anteriores logran los objetivos de la RFA de varias maneras. Primero, el trabajo propuesto enriquecería notablemente los recursos existentes de la Iniciativa de Genética Humana del NIMH, especialmente el grupo actual de familias nucleares afectadas por la esquizofrenia. Los datos y los biomateriales de este proyecto no solo enriquecerían los repositorios del NIMH, sino que el estudio se diseñó para que se pueda combinar fácilmente con los que ya están en los repositorios para aumentar el poder disponible para detectar genes con pequeños efectos sobre el riesgo. Además, el proyecto propuesto aplicaría los últimos métodos de investigación genómica para mejorar nuestra comprensión de la etiología molecular del trastorno. Por último, al capitalizar una infraestructura clínica existente y un protocolo de detección y evaluación eficiente, los investigadores obtendrán una muestra bien fundamentada de una manera muy rápida y rentable.