Rozszerzanie sieci szybkiego potwierdzania rodzin schizofrenii na Tajwanie (S-TOGET)

W ciągu ostatnich czterech dekad badacze nabierali coraz większej pewności, że schizofrenia ma złożoną, wieloczynnikową etiologię. Chociaż wiele badań nad bliźniakami potwierdza, że ​​geny odgrywają istotną rolę w etiologii tego upośledzającego zaburzenia,5 analiza powiązań w całym genomie schizofrenii dała sprzeczne wyniki. Podczas gdy wiele z tych badań zidentyfikowało regiony chromosomalne wykazujące pewne dowody na powiązanie ze schizofrenią, żadne odkrycie nie zostało konsekwentnie powtórzone. Biorąc pod uwagę wysoką dziedziczność schizofrenii, 5 niepowodzenie metod łączenia w znalezieniu genów podatności sugeruje, że każdy z tych genów ma bardzo mały, przyrostowy wpływ na ekspresję zaburzenia. Risch i Merikangas6 wykazali, że dla genów o małym efekcie siła badań powiązań będzie niska, ale moc badań asocjacyjnych będzie wysoka. Chociaż metaanaliza badań asocjacji genów kandydujących wykazała udział niektórych genów, odkrycia te (nawet jeśli zostały potwierdzone przez większe badania) wyjaśniałyby tylko niewielką część dziedziczności schizofrenii. Rozważania te sugerują, że skanowanie asocjacyjne całego genomu byłoby skuteczną metodą znajdowania genów podatności na schizofrenię. W tym celu badacze opracowali wieloetapowy plan analityczny, który obejmuje szybkie ciągłe ustalanie probantów i członków rodziny z ustalonej sieci potwierdzania klinicznego na Tajwanie, przeprowadzanie skanowania asocjacyjnego całego genomu (GWAS) na tej dużej próbce dotkniętego jądra rodzin i połączenie nowych wyników GWAS z tego projektu z wynikami z istniejących badań kliniczno-kontrolnych GWAS nad schizofrenią. Aby osiągnąć te cele, śledczy proponują szereg konkretnych celów, jak następuje:

1. Uzupełnij naszą wcześniej zebraną próbkę 1200 rodzin nuklearnych dotkniętych schizofrenią Chińczyków Han z Tajwanu poprzez szybkie badanie przesiewowe i zebranie dodatkowych 3800 trio z jedenastu miejsc ustalenia na Tajwanie;
2. Oceń powiązanie schizofrenii z panelem obejmującym cały genom polimorfizmów pojedynczych nukleotydów (SNP) i ich składowych haplotypów;
3. Przeprowadź badanie całego genomu pod kątem zmian liczby kopii związanych ze schizofrenią;
4. Test interakcji gen-gen i epistazy;
5. Przetestuj interakcje gen-środowisko, takie jak dobrze ugruntowany wpływ pory urodzenia;
6. Analizuj ilościowe fenotypy schizofrenii, takie jak wiek zachorowania; I
7. Wzbogać kolekcje Inicjatywy Genetycznej NIMH, wysyłając wszystkie dane kliniczne, biomateriały i genotypy do odpowiednich repozytoriów oraz dokonując metaanalizy naszych rodzinnych danych GWAS oraz tych z istniejących GWAS kontroli przypadków schizofrenii w repozytorium;

Powyższe cele osiągają cele RFA na kilka sposobów. Po pierwsze, proponowana praca znacznie wzbogaciłaby istniejące zasoby NIMH Human Genetics Initiative, zwłaszcza obecną pulę rodzin nuklearnych dotkniętych schizofrenią. Dane i biomateriały z tego projektu nie tylko wzbogacą repozytoria NIMH, badanie zostało zaprojektowane tak, aby można je było łatwo łączyć z tymi już znajdującymi się w repozytoriach, aby zwiększyć moc dostępną do wykrywania genów z niewielkim wpływem na ryzyko. Ponadto proponowany projekt zastosowałby najnowsze metody badań genomicznych, aby pogłębić naszą wiedzę na temat molekularnej etiologii tego zaburzenia. Wreszcie, wykorzystując istniejącą infrastrukturę kliniczną oraz skuteczny protokół badań przesiewowych i oceny, badacze uzyskają próbkę o dużej mocy w bardzo szybki i opłacalny sposób.