Uitbreiding van Rapid Ascertainment-netwerken van schizofreniefamilies in Taiwan (S-TOGET)

In de afgelopen vier decennia zijn onderzoekers er steeds zekerder van geworden dat schizofrenie een complexe, multifactoriële etiologie heeft. Hoewel veel tweelingstudies bevestigen dat genen een substantiële rol spelen in de etiologie van deze invaliderende stoornis5, heeft genoombrede koppelingsanalyse van schizofrenie tegenstrijdige resultaten opgeleverd. Hoewel veel van deze onderzoeken chromosomale regio's hebben geïdentificeerd die enig bewijs vertonen voor een verband met schizofrenie, is geen enkele bevinding consistent gerepliceerd. Gezien de hoge erfelijkheidsgraad van schizofrenie5, suggereert het falen van koppelingsmethoden om vatbaarheidsgenen te vinden dat deze genen elk zeer kleine, incrementele effecten hebben op de expressie van de stoornis. Risch en Merikangas6 toonden aan dat voor genen met een klein effect de kracht van koppelingsstudies laag zal zijn, maar de kracht van associatiestudies hoog. Hoewel meta-analyse van kandidaat-genassociatiestudies sommige genen heeft geïmpliceerd, zouden deze bevindingen (zelfs indien bevestigd door grotere studies) slechts een klein deel van de erfelijkheidsgraad van schizofrenie verklaren. Deze overwegingen suggereren dat een genoombrede associatiescan een effectieve methode zou zijn om genen voor schizofreniegevoeligheid te vinden. Daartoe hebben de onderzoekers een meertraps analytisch plan ontworpen dat een snelle voortdurende vaststelling van probands en familieleden van een gevestigd klinisch vaststellingsnetwerk in Taiwan inhoudt, waarbij een genoombrede associatiescan (GWAS) wordt uitgevoerd op dit grote monster van aangetaste nucleaire families, en het bundelen van de nieuwe GWAS-resultaten van dit project met die van bestaande case-control GWAS-onderzoeken naar schizofrenie. Om deze doelstellingen te bereiken, stellen de onderzoekers een reeks specifieke doelstellingen voor, als volgt:

1. Vul onze eerder verzamelde steekproef van 1.200 Han-Chinese schizofrenie-getroffen nucleaire families uit Taiwan aan door snel 3.800 trio's te screenen en te verzamelen van elf vaststellingslocaties in Taiwan;
2. Beoordeel de associatie van schizofrenie met een genoombreed panel van single-nucleotide polymorphisms (SNP's) en hun samenstellende haplotypes;
3. Voer een genoombrede enquête uit voor variaties in het aantal kopieën die verband houden met schizofrenie;
4. Test op gen-gen-interacties en epistase;
5. Test op interacties tussen genen en omgeving, zoals het gevestigde effect van het geboorteseizoen;
6. Analyseer kwantitatieve fenotypes van schizofrenie, zoals leeftijd bij aanvang; En
7. Verbeter de collecties van het NIMH Genetics Initiative door alle klinische gegevens, biomaterialen en genotypen naar de juiste repositories te sturen en een meta-analyse uit te voeren van onze familiegebaseerde GWAS-gegevens en die van bestaande case-control GWAS's van schizofrenie in de repository;

Bovenstaande doelen bereiken de doelen van de RFA op verschillende manieren. Ten eerste zou het voorgestelde werk de bestaande middelen van het NIMH Human Genetics Initiative aanzienlijk verrijken, met name de huidige pool van door schizofrenie getroffen kerngezinnen. Niet alleen zouden de gegevens en biomaterialen van dit project de NIMH-repositories verrijken, de studie is ontworpen om gemakkelijk te combineren met die welke al in de repositories aanwezig zijn om de beschikbare kracht voor het detecteren van genen met kleine effecten op het risico te vergroten. Verder zou het voorgestelde project de nieuwste genomische onderzoeksmethoden toepassen om ons begrip van de moleculaire etiologie van de aandoening te vergroten. Ten slotte zullen de onderzoekers, door gebruik te maken van een bestaande klinische infrastructuur en een efficiënt screening- en beoordelingsprotocol, op een zeer snelle en kosteneffectieve manier een sterk staal verkrijgen.