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Dosis baja de CdA combinada con ácido valproico (VPA) en leucemia linfocítica crónica de células B tratada previamente (B-CLL)

6 de junio de 2012 actualizado por: Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Estudio de fase I-II de dosis bajas de CdA combinado con ácido valproico (VPA) en pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B previamente tratados

Justificación Se necesitan nuevos agentes quimioterapéuticos en la leucemia linfocítica crónica de células B (B-CLL) recidivante para superar la resistencia de las células de CLL. El ácido valproico (VPA) es un inhibidor de la histona desacetilasa (HDAC) utilizado como fármaco anticonvulsivo y estabilizador del estado de ánimo durante décadas. El VPA media la apoptosis en las células de LLC a través de la activación de la caspasa. VPA muestra toxicidad hacia las células de CLL que muestran alteraciones en la vía p53. La combinación de VPA con fludarabina o 2-clorodesoxiadenosina (CdA, cladribina) produce una pérdida sinérgica de la viabilidad de las células B-CLL y un aumento significativo de la apoptosis. El índice más alto de sinergismo se observa entre VPA y CdA, un análogo de nucleósido de purina activo en B-CLL.

Diseño del estudio En general, el estudio se propondrá a pacientes previamente tratados con B-CLL avanzada, que no son elegibles para enfoques agresivos y que muestran una enfermedad progresiva. Se incluirán un total de 33 pacientes. El tiempo estimado de inscripción es de 2 años.

  • Primera parte: Se planea iniciar la terapia con VPA único durante 2 meses, apuntando a niveles plasmáticos que se ha informado que son activos in vitro hacia las células de la LLC (pero que no excedan los niveles terapéuticos en la prevención de convulsiones), y en paralelo, para verificar si los objetivos celulares de VPA se han inhibido realmente en los linfocitos B leucémicos.
  • Segunda parte: Después del período de precarga de VPA (2 meses), los pacientes serán evaluados para recibir CdA. La CdA se administrará a 5,6 mg/m²/día por vía intravenosa durante 3 días, un programa de dosis reducida que es menos tóxico, sin costo evidente de pérdida de eficacia, en comparación con la dosis estándar de 5 días. Se eligió CdA porque muestra el nivel más alto de sinergismo in vitro con VPA. Se darán cuatro cursos mensuales de CdA. Luego se evaluará a los pacientes. El VPA se detendrá en el momento de la evaluación de la respuesta (programada 28 días después del último curso de CdA).

Descripción general del estudio

Estado

Desconocido

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

33

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Bélgica
      • Arlon, Bélgica, 6700
        • Reclutamiento
        • Clinique sud Luxembourg
        • Contacto:
          • Pascal Pierre, MD
      • Brussels, Bélgica, 1000
        • Reclutamiento
        • Institut Jules Bordet
        • Contacto:
          • Dominique Bron, MD, PhD
      • Brussels, Bélgica, 1070
        • Reclutamiento
        • ULB Erasme
        • Contacto:
          • Alain Kentos, MD
      • Brussels, Bélgica, 1200
        • Reclutamiento
        • Cliniques Universitaires Saint Luc
        • Investigador principal:
          • Eric Van Den Neste, MD, PhD
      • Charleroi, Bélgica, 6000
        • Reclutamiento
        • Grand Hôpital de Charleori - Site notre Dame
        • Contacto:
          • Marc ANDRE, MD
      • Gosselies, Bélgica, 6041
        • Reclutamiento
        • Clinique Notre-Dame de Grâce
        • Contacto:
          • Marie MAEREVOET, MD
      • Haine-St-Paul, Bélgica, 7100
        • Reclutamiento
        • Hopital De Jolimont
        • Contacto:
          • Valérie Delrieu, MD
      • Liège, Bélgica, 4000
        • Reclutamiento
        • CHU ULg
        • Contacto:
          • Bernard De Prijck, MD
      • Ottignies, Bélgica, 1340
        • Reclutamiento
        • Clinique Saint Pierre
        • Contacto:
          • Thierry Connerotte, MD, PhD
      • Roeselaere, Bélgica, 8800
        • Reclutamiento
        • Heilig-Hartziekenhuis
        • Contacto:
          • Hilde Demuynck, MD
      • Yvoir, Bélgica, 5530
        • Reclutamiento
        • Cliniques de Mont Godinne
        • Contacto:
          • Christian Chatelain, MD, PhD

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años y mayores (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Leucemia linfocítica crónica de células B (LLC)
  • Los pacientes deben tener categorías de riesgo intermedio o alto de la estadificación Rai y Binet de 3 etapas modificada

  • El paciente DEBE tener una enfermedad progresiva o sintomática definida por cualquiera de las siguientes condiciones:

    • Linfocitosis progresiva con un recuento de linfocitos aumentado > 50 % en los últimos 2 meses o una anticipación del tiempo de duplicación en menos de 6 meses
    • Esplenomegalia o hepatomegalia progresiva o sintomática
    • Linfadenopatía progresiva o sintomática
    • Evidencia de insuficiencia medular progresiva manifestada por el desarrollo o empeoramiento de anemia y/o trombocitopenia
    • Presencia de cualquier síntoma B: pérdida de peso ≥ 10 % en los 6 meses anteriores, fiebre > 38,0 °C durante ≥ 2 semanas sin evidencia de infección o sudores nocturnos sin evidencia de infección
  • El paciente debe haber recibido una o más terapias previas para la leucemia linfocítica crónica. Los pacientes pueden haber recibido cualquiera de los siguientes regímenes de tratamiento previo: combinaciones que contienen fludarabina, alemtuzumab como agente único o combinación, combinaciones de rituximab, clorambucilo, ciclofosfamida +/- prednisona u otras formas de inmunoterapia...

  • Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada:

    • Neutrófilos > 500/mm³
    • Plaquetas > 50.000/mm³
    • Aclaramiento de creatinina (medido o calculado) > 40 ml/min
  • Edad > 18 años
  • El estado funcional ECOG del paciente debe ser 0-2
  • Consentimiento informado por escrito del paciente
  • Esperanza de vida > 6 meses

Criterio de exclusión:

  • Pacientes que hayan recibido ácido valproico (VPA) dentro de los 3 meses
  • Hipersensibilidad previa, sospechada o conocida al VPA, o a alguno de sus derivados
  • porfiria hepática
  • Epilepsia por enfermedades mitocondriales
  • Tratamiento en curso con medicamentos que interactúan con VPA
  • Escala de clasificación de enfermedades acumulativas (CIRS) > 6
  • Trasplante de médula ósea alogénico o autólogo previo de menos de 12 meses
  • Paciente que haya recibido cualquier agente contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia o agentes dirigidos) dentro de las 4 semanas
  • Compromiso del Sistema Nervioso Central
  • Enfermedad concomitante que requiere uso prolongado de corticoides (> 1 mes)
  • Transformación en una neoplasia agresiva de células B (p. linfoma difuso de células grandes, linfoma de Hodgkin)
  • Aclaramiento de creatinina < 40 ml/min calculado según la fórmula de Cockcroft y Gault. Los pacientes con un aclaramiento de creatinina calculado por debajo de 40 ml/min pueden ser elegibles si (1) un aclaramiento de creatinina medido (basado en la recolección de orina de 24 horas u otro método confiable) es > 40 ml/min, o (2) un nuevo cálculo realizado después la hidratación adecuada es > 40 ml/min.
  • Cualquier condición médica o psicológica coexistente que impida la participación en los procedimientos de estudio requeridos
  • Paciente con deficiencia mental que impide la comprensión adecuada de los requisitos del tratamiento.
  • Embarazo, mujer lactante, mujeres en edad fértil o pacientes masculinos que no están dispuestos a usar métodos anticonceptivos adecuados
  • Citopenia autoinmune clínicamente significativa, anemia hemolítica Coombs positiva según lo juzgado por el médico tratante
  • Pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna en remisión completa de menos de 2 años, excepto cáncer de piel de células basales, carcinoma de cuello uterino en estadio 0 (in situ) o tumor tratado de forma curativa mediante cirugía
  • Cualquier comorbilidad grave, como insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, angina inestable, taquiarritmias ventriculares que requieren tratamiento continuo o miocardiopatía grave no controlada, hipertensión no controlada, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave con hipoxemia o enfermedad pulmonar obstructiva crónica no controlada. diabetes mellitus
  • Infección bacteriana, viral o fúngica activa
  • Seropositividad para: Virus de la Inmunodeficiencia Humana, hepatitis C o hepatitis B (a menos que se deba claramente a la vacunación)
  • insuficiencia hepática
  • Bilirrubina total > 2 veces el límite superior de lo normal (LSN)
  • Historia previa de trastorno hepático o pancreático grave
  • Fosfatasas alcalinas y aminotransferasas (AST, ALT) > 2 x LSN

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: ácido valproico combinado con CdA
ácido valproico, ingesta diaria oral, combinado con 2-clorodesoxiadenosina administrada por vía intravenosa durante 4 ciclos
Droga: ácido valproico y 2-clorodesoxiadenosina
VPA : diaria, oral, dosis inicial 10 mg/kg/día dosis total, tomada en 2 administraciones separadas de alrededor de 5 mg/kg/día cada una, durante un máximo de 6 meses CdA : 5,6 mg/m²/día IV durante 3 días, cada 28 días, durante un máximo de 4 ciclos

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
Determinar la tolerabilidad de VPA en combinación con dosis bajas de CdA en pacientes con LLC-B avanzada
Periodo de tiempo: 6 meses en promedio
6 meses en promedio

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Periodo de tiempo
dosis mínima de VPA capaz de alcanzar niveles plasmáticos adecuados de VPA e inhibición eficaz de los objetivos celulares de VPA, respuesta terapéutica y supervivencia, farmacocinética de VPA
Periodo de tiempo: 6 meses en promedio
6 meses en promedio

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Investigadores

  • Investigador principal: Eric Van Den Neste, MD, PhD, Cliniques universitaires Saint-Luc

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio

1 de diciembre de 2010

Finalización primaria (Anticipado)

1 de abril de 2013

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de abril de 2013

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

10 de febrero de 2011

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

11 de febrero de 2011

Publicado por primera vez (Estimar)

14 de febrero de 2011

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Estimar)

7 de junio de 2012

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de junio de 2012

Última verificación

1 de junio de 2012

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • VPA-CdA

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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