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Niedrig dosiertes CdA in Kombination mit Valproinsäure (VPA) bei vorbehandelter chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-CLL)

6. Juni 2012 aktualisiert von: Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Phase-I-II-Studie mit niedrig dosiertem CdA in Kombination mit Valproinsäure (VPA) bei vorbehandelten Patienten mit chronisch lymphatischer B-Zell-Leukämie (CLL).

Begründung Bei schubförmiger chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-CLL) werden neue Chemotherapeutika benötigt, um die Resistenz der CLL-Zellen zu überwinden. Valproinsäure (VPA) ist ein Inhibitor der Histon-Deacetylase (HDAC), der seit Jahrzehnten als krampflösendes und stimmungsstabilisierendes Medikament verwendet wird. VPA vermittelt Apoptose in CLL-Zellen durch Caspase-Aktivierung. VPA zeigt Toxizität gegenüber CLL-Zellen, die Veränderungen im p53-Weg zeigen. Die Kombination von VPA mit Fludarabin oder 2-Chlordeoxyadenosin (CdA, Cladribin) führt zu einem synergistischen Verlust der Lebensfähigkeit von B-CLL-Zellen und zu einem signifikanten Anstieg der Apoptose. Der höchste Synergismusindex wird zwischen VPA und CdA, einem bei B-CLL aktiven Purinnucleosid-Analogon, beobachtet.

Studiendesign Insgesamt wird die Studie vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittener B-CLL vorgeschlagen, die für aggressive Ansätze nicht in Frage kommen und die eine fortschreitende Erkrankung aufweisen. Insgesamt werden 33 Patienten aufgenommen. Geschätzte Einschreibungszeit beträgt 2 Jahre.

  • Erster Teil: Es ist geplant, die Therapie mit einem einzigen VPA über 2 Monate zu beginnen, um Plasmaspiegel anzustreben, von denen berichtet wurde, dass sie in vitro gegenüber CLL-Zellen aktiv sind (aber die therapeutischen Spiegel bei der Anfallsprävention nicht überschreiten), und parallel dazu zu verifizieren ob zelluläre Ziele von VPA in leukämischen B-Lymphozyten tatsächlich gehemmt wurden.
  • Zweiter Teil: Nach der VPA-Vorbelastungsphase (2 Monate) werden die Patienten bewertet, um CdA zu erhalten. CdA wird mit 5,6 mg/m²/Tag intravenös über 3 Tage verabreicht, ein Schema mit reduzierter Dosis, das weniger toxisch ist – ohne offensichtliche Kosten für einen Wirksamkeitsverlust – im Vergleich zur Standarddosis von 5 Tagen. CdA wurde ausgewählt, weil es den höchsten Grad an In-vitro-Synergismus mit VPA zeigt. Es werden vier monatliche CdA-Kurse angeboten. Anschließend werden die Patienten ausgewertet. VPA wird zum Zeitpunkt der Auswertung des Ansprechens (geplant 28 Tage nach dem letzten CdA-Zyklus) gestoppt.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

33

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Belgien
      • Arlon, Belgien, 6700
        • Rekrutierung
        • Clinique sud Luxembourg
        • Kontakt:
          • Pascal Pierre, MD
      • Brussels, Belgien, 1000
        • Rekrutierung
        • Institut Jules Bordet
        • Kontakt:
          • Dominique Bron, MD, PhD
      • Brussels, Belgien, 1070
        • Rekrutierung
        • ULB Erasme
        • Kontakt:
          • Alain Kentos, MD
      • Brussels, Belgien, 1200
        • Rekrutierung
        • Cliniques Universitaires Saint Luc
        • Hauptermittler:
          • Eric Van Den Neste, MD, PhD
      • Charleroi, Belgien, 6000
        • Rekrutierung
        • Grand Hôpital de Charleori - Site notre Dame
        • Kontakt:
          • Marc ANDRE, MD
      • Gosselies, Belgien, 6041
        • Rekrutierung
        • Clinique Notre-Dame de Grâce
        • Kontakt:
          • Marie MAEREVOET, MD
      • Haine-St-Paul, Belgien, 7100
        • Rekrutierung
        • Hopital de Jolimont
        • Kontakt:
          • Valérie Delrieu, MD
      • Liège, Belgien, 4000
        • Rekrutierung
        • CHU ULg
        • Kontakt:
          • Bernard De Prijck, MD
      • Ottignies, Belgien, 1340
        • Rekrutierung
        • Clinique Saint Pierre
        • Kontakt:
          • Thierry Connerotte, MD, PhD
      • Roeselaere, Belgien, 8800
        • Rekrutierung
        • Heilig-Hartziekenhuis
        • Kontakt:
          • Hilde Demuynck, MD
      • Yvoir, Belgien, 5530
        • Rekrutierung
        • Cliniques de Mont Godinne
        • Kontakt:
          • Christian Chatelain, MD, PhD

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (CLL)
  • Die Patienten müssen mittlere oder hohe Risikokategorien des modifizierten dreistufigen Rai- und Binet-Stagings aufweisen

  • Der Patient MUSS eine fortschreitende oder symptomatische Erkrankung haben, wie sie durch eine der folgenden Bedingungen definiert ist:

    • Progressive Lymphozytose mit einer Erhöhung der Lymphozytenzahl um > 50 % in den letzten 2 Monaten oder einer erwarteten Verdopplungszeit in weniger als 6 Monaten
    • Progressive oder symptomatische Splenomegalie oder Hepatomegalie
    • Progressive oder symptomatische Lymphadenopathie
    • Anzeichen eines fortschreitenden Knochenmarkversagens, manifestiert durch die Entwicklung oder Verschlechterung einer Anämie und/oder Thrombozytopenie
    • Vorhandensein von B-Symptomen: Gewichtsverlust ≥ 10 % innerhalb der letzten 6 Monate, Fieber > 38,0 °C für ≥ 2 Wochen ohne Anzeichen einer Infektion oder Nachtschweiß ohne Anzeichen einer Infektion
  • Der Patient muss eine oder mehrere vorherige Therapien für chronische lymphatische Leukämie erhalten haben. Die Patienten haben möglicherweise eine der folgenden vorherigen Behandlungsschemata erhalten: Fludarabin-haltige Kombinationen, Alemtuzumab-Monotherapie oder -Kombination, Rituximab-Kombinationen, Chlorambucil, Cyclophosphamid +/- Prednison oder andere Formen der Immuntherapie…

  • Die Patienten müssen eine ausreichende Organfunktion haben:

    • Neutrophile > 500/mm³
    • Plättchen > 50.000/mm³
    • Kreatinin-Clearance (gemessen oder berechnet) > 40 ml/min
  • Alter > 18 Jahre
  • Der ECOG-Leistungsstatus des Patienten muss 0-2 sein
  • Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten
  • Lebenserwartung > 6 Monate

Ausschlusskriterien:

  • Patienten, die Valproinsäure (VPA) innerhalb von 3 Monaten erhalten haben
  • Frühere, vermutete oder bekannte Überempfindlichkeit gegenüber VPA oder einem seiner Derivate
  • Porphyrie der Leber
  • Epilepsie durch mitochondriale Erkrankungen
  • Laufende Behandlung mit VPA-interagierenden Arzneimitteln
  • Cumulative Illness Rating Scale (CIRS) > 6
  • Vorherige allogene oder autologe Knochenmarktransplantation weniger als 12 Monate
  • Patient, der innerhalb von 4 Wochen Antikrebsmittel (Chemotherapie, Immuntherapie oder zielgerichtete Mittel) erhalten hat
  • Beteiligung des zentralen Nervensystems
  • Begleiterkrankung, die eine längere Anwendung von Kortikosteroiden erfordert (> 1 Monat)
  • Transformation in eine aggressive B-Zell-Malignität (z. diffuses großzelliges Lymphom, Hodgkin-Lymphom)
  • Kreatinin-Clearance < 40 ml/min berechnet nach der Formel von Cockcroft und Gault. Patienten mit einer berechneten Kreatinin-Clearance unter 40 ml/min können geeignet sein, wenn (1) eine gemessene Kreatinin-Clearance (basierend auf einer 24-Stunden-Urinsammlung oder einer anderen zuverlässigen Methode) > 40 ml/min beträgt oder (2) eine neue Berechnung danach durchgeführt wird ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist > 40 ml/min.
  • Jede gleichzeitig bestehende medizinische oder psychische Erkrankung, die die Teilnahme an den erforderlichen Studienverfahren ausschließen würde
  • Patient mit geistiger Behinderung, der ein angemessenes Verständnis der Behandlungsanforderungen verhindert
  • Schwangerschaft, stillende Frauen, Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten, die nicht bereit sind, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
  • Klinisch signifikante autoimmune Zytopenie, Coombs-positive hämolytische Anämie, wie vom behandelnden Arzt beurteilt
  • Patienten mit einer Anamnese eines anderen bösartigen Tumors in vollständiger Remission vor weniger als 2 Jahren, außer Basalzell-Hautkrebs, Zervixkarzinom im Stadium 0 (in situ) oder Tumor, der kurativ durch einen chirurgischen Eingriff behandelt wurde
  • Alle schweren Komorbiditäten wie Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachyarrhythmien, die eine laufende Behandlung erfordern, oder schwere unkontrollierte Myokardiopathie, unkontrollierter Bluthochdruck, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung mit Hypoxämie oder unkontrolliert Diabetes Mellitus
  • Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion
  • Seropositivität für: Human Immunodeficiency Virus, Hepatitis C oder Hepatitis B (sofern nicht eindeutig durch Impfung bedingt)
  • Leberinsuffizienz
  • Gesamtbilirubin > 2 x die obere Normgrenze (ULN)
  • Vorgeschichte einer schweren Leber- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankung
  • Alkalische Phosphatasen und Aminotransferasen (AST, ALT) > 2 x ULN

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Valproinsäure kombiniert mit CdA
Valproinsäure, tägliche orale Einnahme, kombiniert mit 2-Chlordeoxyadenosin, intravenös verabreicht für 4 Zyklen
Arzneimittel: Valproinsäure und 2-Chlordesoxyadenosin
VPA: täglich, oral, Anfangsdosis 10 mg/kg/Tag Gesamtdosis, eingenommen in 2 getrennten Verabreichungen von jeweils etwa 5 mg/kg/Tag, für maximal 6 Monate CdA: 5,6 mg/m²/Tag IV während 3 Tagen, alle 28 Tage für maximal 4 Zyklen

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Bestimmung der Verträglichkeit von VPA in Kombination mit niedrig dosiertem CdA bei Patienten mit fortgeschrittener B-CLL
Zeitfenster: 6 Monate im Durchschnitt
6 Monate im Durchschnitt

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
minimale VPA-Dosis, die in der Lage ist, angemessene VPA-Plasmaspiegel und eine wirksame Hemmung von VPA-Zellzielen, therapeutisches Ansprechen und Überleben zu erreichen, VPA-Pharmakokinetik
Zeitfenster: 6 Monate im Durchschnitt
6 Monate im Durchschnitt

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Cliniques universitaires Saint-Luc- Université Catholique de Louvain

Ermittler

  • Hauptermittler: Eric Van Den Neste, MD, PhD, Cliniques Universitaires Saint-Luc

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Dezember 2010

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. April 2013

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. April 2013

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Februar 2011

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

11. Februar 2011

Zuerst gepostet (Schätzen)

14. Februar 2011

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

7. Juni 2012

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. Juni 2012

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2012

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • VPA-CdA

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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