Vacuna conjugada Shigella Sonnei OSPC-rDT

El ingrediente activo de esta vacuna conjugada O-SP-core de Shigella sonnei es un conjugado de sacárido-proteína compuesto por un fragmento de LPS de S. sonnei. El componente sacárido consta de un promedio de 3,5 unidades repetidas del O-SP más la región central del LPS (O-SPC). El O-SPC se une covalentemente al mutante de toxina diftérica recombinante no tóxico (rDT).

El objetivo de esta fase del estudio es determinar si esta vacuna es segura y puede inducir inmunidad específica del tipo de anticuerpos IgG contra la shigelosis en adultos. El objetivo general es determinar si esta vacuna puede generar niveles más altos de anticuerpos IgG que las vacunas experimentales anteriores elaboradas con la O-SP de longitud completa, que demostraron ser > 70 % eficaces en niños mayores o iguales a 3 años. Se espera que niveles más altos de IgG anti O-SP induzcan inmunidad específica de tipo contra la shigellosis en niños más pequeños.

Sesenta adultos sanos de 18 a 49 años serán reclutados en Israel. Los voluntarios serán vacunados al azar con una vacuna i.m. inyección de 10 o 25 ug de la vacuna conjugada en investigación. Las reacciones locales y sistémicas se observarán a los 30 minutos, y se indicará a los voluntarios que se tomen la temperatura y examinen el lugar de la inyección en busca de enrojecimiento e hinchazón y completen un cuestionario a las 6 horas y diariamente durante 7 días después de la vacunación. Los voluntarios acudirán a la clínica a las 24 o 48 horas siguientes a la inyección y en cualquier momento que lo soliciten. El estudio comenzará con 5 voluntarios inyectados con la dosis de 10 ug, seguido, si no se producen reacciones adversas graves, por 5 voluntarios inyectados con la dosis de 25 ug. Si se produce una reacción adversa grave en 1 de los 5 voluntarios de cualquier grupo, se inyectará esa dosis a 5 más. Si no hay reacciones adversas graves, se procederá con el estudio. Si hay una reacción grave más, el estudio será detenido y reevaluado por el IRB y la FDA.

Los anticuerpos inducidos por la vacuna se medirán 1 y 6 meses después de la inmunización y se compararán con los obtenidos por nuestras vacunas conjugadas de S. sonnei anteriores.

Existe un cuerpo de evidencia de que un nivel crítico de anticuerpos IgG en suero contra el dominio de polisacárido específico de O de LPS confiere inmunidad específica de tipo a S. sonnei, así como a otras Shigella:

1. La shigelosis rara vez se observa en bebés de hasta 4 a 6 meses de edad. La explicación más obvia de esto es que la IgG sérica derivada de la madre proporciona esta inmunidad;
2. Existe un desarrollo relacionado con la edad de anticuerpos IgG anti-LPS que, en muchos casos, no es inducido por bacterias homólogas sino por bacterias entéricas de reacción cruzada no patógenas;
3. La incidencia, morbilidad y mortalidad más altas ocurren entre los 6 meses y los 6 años de edad, cuando el suero anti-O-SP derivado de la madre ha disminuido y los anticuerpos derivados de forma natural aún no han aparecido;
4. Una inyección de un conjugado de S. sonnei-rEPA mostró una protección significativa contra la shigellosis en soldados de las Fuerzas de Defensa de Israel. Los vacunados que desarrollaron shigelosis mostraron respuestas séricas de IgG al LPS homólogo significativamente más bajas que los que no lo hicieron. El alto nivel de anticuerpos inducido por la vacuna conjugada indica la correlación positiva entre los niveles séricos de IgG anti-LPS y la inmunidad a la infección por S. sonnei;
5. Después de los estudios de Fase 1 y Fase 2 que mostraron seguridad e inmunogenicidad relacionada con la edad, se realizó una evaluación de Fase 3 doble ciego, aleatorizada y controlada por vacunas de conjugados de proteína de polisacárido específico O (O-SP) de S. sonnei y S. flexneri tipo 2a. llevado a cabo entre 1-4 años de edad en Israel.

Para los receptores del conjugado de S. sonnei se mostró una eficacia del 71,1% entre los receptores de 3-4 años, no se mostró eficacia para los receptores de S. flexneri 2a. No hubo una eficacia estadísticamente significativa para ninguna de las vacunas en los niños de 1 a 3 años. Los niveles séricos de IgG anti-O-SP estaban elevados según la vacuna que recibieron los niños, pero G.M. los niveles disminuyeron rápidamente varios meses después de la última inyección. Nuestra interpretación es que la eficacia relacionada con la edad de los conjugados de Shigella se debió a los niveles de anticuerpos contra O-SP inducidos por el conjugado. En consecuencia, hemos desarrollado un método para aumentar la inmunogenicidad de los conjugados para acercarse a los niveles de anticuerpos de los soldados israelíes que se ha demostrado que están protegidos por nuestro S. sonnei O-SP.

Se aislaron fragmentos de O-SP-core (O-SPC) de bajo peso molecular a partir de LPS de S. sonnei y se unieron por sus extremos reductores a la proteína transportadora. Los conjugados O-SPC utilizaron enlaces de oxima entre los residuos Kdo terminales en los extremos reductores de los sacáridos de S. sonnei y los enlazadores aminooxi unidos al transportador. La reacción de acoplamiento se llevó a cabo a pH neutro ya temperatura ambiente. La proteína transportadora era un mutante de toxina diftérica recombinante no tóxico. Los niveles de anticuerpos IgG inducidos en ratones jóvenes no consanguíneos por este nuevo conjugado S. sonnei O-SPC fueron significativamente más altos que los provocados por los conjugados O-SP.