- ICH GCP
- Yhdysvaltain kliinisten tutkimusten rekisteri
- Kliininen tutkimus NCT01399424
Shigella Sonnei OSPC-rDT konjugaattirokote
Tämän Shigella sonnei O-SP-ydinkonjugaattirokotteen aktiivinen ainesosa on sakkaridi-proteiinikonjugaatti, joka koostuu S. sonnei LPS:n fragmentista. Sakkaridikomponentti koostuu keskimäärin 3,5 toistoyksiköstä O-SP:tä plus LPS:n (O-SPC) ydinalueesta. O-SPC on sitoutunut kovalenttisesti myrkyttömään rekombinanttiseen kurkkumätätoksiinimutanttiin (rDT).
Tämän tutkimuksen vaiheen tavoitteena on selvittää, onko tämä rokote turvallinen ja voiko se aiheuttaa IgG-vasta-ainetyyppispesifisen immuniteetin shigelloosia vastaan aikuisilla. Yleisenä tavoitteena on määrittää, voiko tämä rokote saada aikaan korkeampia IgG-vasta-ainetasoja kuin aiemmat kokeelliset rokotteet, jotka on valmistettu täyspitkällä O-SP:llä ja joiden on osoitettu olevan > 70 % tehokkaita vähintään 3-vuotiailla lapsilla. Korkeampien IgG-anti-O-SP-tasojen odotetaan indusoivan tyyppispesifistä immuniteettia shigelloosia vastaan nuoremmilla lapsilla.
Israelissa rekrytoidaan kuusikymmentä 18–49-vuotiasta tervettä aikuista. Vapaaehtoiset rokotetaan satunnaisesti yhdellä i.m. injektio 10 tai 25 ug tutkittavaa konjugaattirokotetta. Paikallisia ja systeemisiä reaktioita tarkkaillaan 30 minuutin kohdalla, ja vapaaehtoisia neuvotaan mittaamaan lämpötilansa ja tutkimaan pistoskohta punoituksen ja turvotuksen varalta ja täyttämään kyselylomake 6 tunnin kohdalla ja päivittäin 7 päivän ajan rokotuksen jälkeen. Vapaaehtoiset vierailevat klinikalla 24 tai 48 tuntia injektion jälkeen ja aina kun he sitä pyytävät. Tutkimus aloitetaan viidellä vapaaehtoisella, joille injektoidaan 10 ug:n annos. Jos vakavia haittavaikutuksia ei esiinny, 5 vapaaehtoista, joille on ruiskutettu 25 ug:n annos. Jos vakava haittavaikutus ilmenee yhdellä viidestä vapaaehtoisesta kummassakin ryhmässä, 5 muuta injektoidaan tällä annoksella. Jos vakavia haittavaikutuksia ei esiinny, tutkimus jatkuu. Jos ilmenee vielä yksi vakava reaktio, tutkimus keskeytetään ja IRB ja FDA arvioivat sen uudelleen.
Rokotteen indusoimat vasta-aineet mitataan 1 ja 6 kuukauden kuluttua immunisoinnista, ja niitä verrataan aikaisempien S. sonnei -konjugaattirokotteidemme aiheuttamiin vasta-aineisiin.
On olemassa joukko todisteita siitä, että kriittinen taso seerumin IgG-vasta-ainetta LPS:n O-spesifistä polysakkarididomeenia vastaan antaa tyyppispesifisen immuniteetin S. sonneille sekä muille Shigella-taudeille:
- Shigelloosia havaitaan harvoin 4–6 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla. Ilmeisin selitys tälle on, että äidistä peräisin oleva seerumin IgG tarjoaa tämän immuniteetin;
- On olemassa ikään liittyvä IgG-anti-LPS-vasta-aineiden kehittyminen, jota monissa tapauksissa eivät indusoi homologiset bakteerit, vaan ei-patogeeniset ristireagoivat enterobakteerit;
- Korkein ilmaantuvuus, sairastuvuus ja kuolleisuus esiintyvät 6 kuukauden - 6 vuoden iässä, jolloin äidistä peräisin oleva seerumin anti-O-SP on vähentynyt ja luonnollisesti peräisin olevia vasta-aineita ei ole vielä ilmaantunut;
- Yksi S. sonnei-rEPA-konjugaatin injektio osoitti merkittävän suojan shigelloosia vastaan Israelin puolustusvoimien sotilaissa. Rokotetut, joille kehittyi shigelloosi, osoittivat merkittävästi alhaisempia seerumin IgG-vasteita homologiselle LPS:lle kuin niillä, joilla ei. Konjugaattirokotteen indusoima korkea vasta-ainetaso osoittaa positiivisen korrelaation seerumin IgG-anti-LPS-tasojen ja immuniteetin välillä S. sonnei -infektiota vastaan;
- Vaiheen 1 ja vaiheen 2 tutkimusten jälkeen, jotka osoittivat turvallisuutta ja ikään liittyvää immunogeenisuutta, tehtiin kaksoissokkoutettu satunnaistettu ja rokotekontrolloitu vaiheen 3 S. sonnei- ja S. flexneri tyypin 2a O-spesifisten polysakkaridi (O-SP) -proteiinikonjugaattien arviointi. suoritettiin 1-4-vuotiaiden keskuudessa Israelissa.
S. sonnei -konjugaatin saajilla osoitettiin 71,1 %:n tehokkuus 3-4-vuotiailla, mutta tehoa ei osoitettu S. flexneri 2a:n saajilla. Kummallakaan rokotteella ei ollut tilastollisesti merkitsevää tehoa 1-3-vuotiailla. Seerumin IgG anti-O-SP:n tasot olivat kohonneet lasten saaman rokotteen mukaan, mutta G.M. tasot laskivat nopeasti useita kuukausia viimeisen injektion jälkeen. Tulkintamme on, että Shigella-konjugaattien ikään liittyvä tehokkuus johtui konjugaatin aiheuttamista O-SP-vasta-ainetasoista. Sen mukaisesti olemme kehittäneet menetelmän lisätä konjugaattien immunogeenisyyttä lähestymään Israelin sotilaiden vasta-ainetasoja, joiden on osoitettu olevan S. sonnei O-SP:n suojaamia.
Pienimolekyyliset O-SP-ydinfragmentit (O-SPC) eristettiin S. sonnei LPS:stä ja sidottiin pelkistävissä päistään kantajaproteiiniin. O-SPC-konjugaatit käyttivät oksiimisidoksia S. sonnei -sakkaridien pelkistävissä päissä olevien terminaalisten Kdo-tähteiden ja kantajaan sitoutuneiden aminooksilinkkereiden välillä. Kytkentäreaktio suoritettiin neutraalissa pH:ssa ja huoneenlämpötilassa. Kantajaproteiini oli myrkytön rekombinantti difteriatoksiinimutantti. Tämän uuden S. sonnei O-SPC-konjugaatin nuorissa ulkosiitoshiirissä indusoimat IgG-vasta-ainetasot olivat merkittävästi korkeammat kuin O-SP-konjugaatit.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän Shigella sonnei O-SP-ydinkonjugaattirokotteen aktiivinen ainesosa on sakkaridi-proteiinikonjugaatti, joka koostuu S. sonnei LPS:n fragmentista. Sakkaridikomponentti koostuu keskimäärin 3,5 toistoyksiköstä O-SP:tä plus LPS:n (O-SPC) ydinalueesta. O-SPC on sitoutunut kovalenttisesti myrkyttömään rekombinanttiseen kurkkumätätoksiinimutanttiin (rDT).
Tämän tutkimuksen vaiheen tavoitteena on selvittää, onko tämä rokote turvallinen ja voiko se aiheuttaa IgG-vasta-ainetyyppispesifisen immuniteetin shigelloosia vastaan aikuisilla. Yleisenä tavoitteena on määrittää, voiko tämä rokote saada aikaan korkeampia IgG-vasta-ainetasoja kuin aiemmat kokeelliset rokotteet, jotka on valmistettu täyspitkällä O-SP:llä ja joiden on osoitettu olevan > 70 % tehokkaita vähintään 3-vuotiailla lapsilla. Korkeampien IgG-anti-O-SP-tasojen odotetaan indusoivan tyyppispesifistä immuniteettia shigelloosia vastaan nuoremmilla lapsilla.
Israelissa rekrytoidaan kuusikymmentä 18–49-vuotiasta tervettä aikuista. Vapaaehtoiset rokotetaan satunnaisesti yhdellä i.m. injektio 10 tai 25 ug tutkittavaa konjugaattirokotetta. Paikallisia ja systeemisiä reaktioita tarkkaillaan 30 minuutin kohdalla, ja vapaaehtoisia neuvotaan mittaamaan lämpötilansa ja tutkimaan pistoskohta punoituksen ja turvotuksen varalta ja täyttämään kyselylomake 6 tunnin kohdalla ja päivittäin 7 päivän ajan rokotuksen jälkeen. Vapaaehtoiset vierailevat klinikalla 24 tai 48 tuntia injektion jälkeen ja aina kun he sitä pyytävät. Tutkimus aloitetaan viidellä vapaaehtoisella, joille injektoidaan 10 ug:n annos. Jos vakavia haittavaikutuksia ei esiinny, 5 vapaaehtoista, joille on ruiskutettu 25 ug:n annos. Jos vakava haittavaikutus ilmenee yhdellä viidestä vapaaehtoisesta kummassakin ryhmässä, 5 muuta injektoidaan tällä annoksella. Jos vakavia haittavaikutuksia ei esiinny, tutkimus jatkuu. Jos ilmenee vielä yksi vakava reaktio, tutkimus keskeytetään ja IRB ja FDA arvioivat sen uudelleen.
Rokotteen indusoimat vasta-aineet mitataan 1 ja 6 kuukauden kuluttua immunisoinnista, ja niitä verrataan aikaisempien S. sonnei -konjugaattirokotteidemme aiheuttamiin vasta-aineisiin.
On olemassa joukko todisteita siitä, että kriittinen taso seerumin IgG-vasta-ainetta LPS:n O-spesifistä polysakkarididomeenia vastaan antaa tyyppispesifisen immuniteetin S. sonneille sekä muille Shigella-taudeille:
- Shigelloosia havaitaan harvoin 4–6 kuukauden ikäisillä pikkulapsilla. Ilmeisin selitys tälle on, että äidistä peräisin oleva seerumin IgG tarjoaa tämän immuniteetin;
- On olemassa ikään liittyvä IgG-anti-LPS-vasta-aineiden kehittyminen, jota monissa tapauksissa eivät indusoi homologiset bakteerit, vaan ei-patogeeniset ristireagoivat enterobakteerit;
- Korkein ilmaantuvuus, sairastuvuus ja kuolleisuus esiintyvät 6 kuukauden - 6 vuoden iässä, jolloin äidistä peräisin oleva seerumin anti-O-SP on vähentynyt ja luonnollisesti peräisin olevia vasta-aineita ei ole vielä ilmaantunut;
- Yksi S. sonnei-rEPA-konjugaatin injektio osoitti merkittävän suojan shigelloosia vastaan Israelin puolustusvoimien sotilaissa. Rokotetut, joille kehittyi shigelloosi, osoittivat merkittävästi alhaisempia seerumin IgG-vasteita homologiselle LPS:lle kuin niillä, joilla ei. Konjugaattirokotteen indusoima korkea vasta-ainetaso osoittaa positiivisen korrelaation seerumin IgG-anti-LPS-tasojen ja immuniteetin välillä S. sonnei -infektiota vastaan;
- Vaiheen 1 ja vaiheen 2 tutkimusten jälkeen, jotka osoittivat turvallisuutta ja ikään liittyvää immunogeenisuutta, tehtiin kaksoissokkoutettu satunnaistettu ja rokotekontrolloitu vaiheen 3 S. sonnei- ja S. flexneri tyypin 2a O-spesifisten polysakkaridi (O-SP) -proteiinikonjugaattien arviointi. suoritettiin 1-4-vuotiaiden keskuudessa Israelissa.
S. sonnei -konjugaatin saajilla osoitettiin 71,1 %:n tehokkuus 3-4-vuotiailla, mutta tehoa ei osoitettu S. flexneri 2a:n saajilla. Kummallakaan rokotteella ei ollut tilastollisesti merkitsevää tehoa 1-3-vuotiailla. Seerumin IgG anti-O-SP:n tasot olivat kohonneet lasten saaman rokotteen mukaan, mutta G.M. tasot laskivat nopeasti useita kuukausia viimeisen injektion jälkeen. Tulkintamme on, että Shigella-konjugaattien ikään liittyvä tehokkuus johtui konjugaatin aiheuttamista O-SP-vasta-ainetasoista. Sen mukaisesti olemme kehittäneet menetelmän lisätä konjugaattien immunogeenisyyttä lähestymään Israelin sotilaiden vasta-ainetasoja, joiden on osoitettu olevan S. sonnei O-SP:n suojaamia.
Pienimolekyyliset O-SP-ydinfragmentit (O-SPC) eristettiin S. sonnei LPS:stä ja sidottiin pelkistävissä päistään kantajaproteiiniin. O-SPC-konjugaatit käyttivät oksiimisidoksia S. sonnei -sakkaridien pelkistävissä päissä olevien terminaalisten Kdo-tähteiden ja kantajaan sitoutuneiden aminooksilinkkereiden välillä. Kytkentäreaktio suoritettiin neutraalissa pH:ssa ja huoneenlämpötilassa. Kantajaproteiini oli myrkytön rekombinantti difteriatoksiinimutantti. Tämän uuden S. sonnei O-SPC-konjugaatin nuorissa ulkosiitoshiirissä indusoimat IgG-vasta-ainetasot olivat merkittävästi korkeammat kuin O-SP-konjugaatit.
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
- SISÄLTÖ- JA POISSULKEMIETOJA:
Terveet aikuiset, 18–49-vuotiaat kumpaakaan sukupuolta, joilla ei ole mitään seuraavista ehdoista, voivat osallistua:
- Krooninen tai etenevä sairaus, joka vaatii kroonista lääkitystä,
- Aiempi pernan poisto tai epänormaali immuunijärjestelmä,
- Aiemmat neurologiset oireet tai merkit tai mielisairaus,
- anafylaktinen sokki minkä tahansa rokotteen antamisen jälkeen tai mikä tahansa muu vakava allerginen reaktio,
- Naiset, jotka ovat raskaana tai aikovat tulla raskaaksi rokotetutkimuksen aikana,
- Onko sinulla ollut S. sonnei shigellosis viimeisen vuoden aikana tai olet saanut S. sonnei -rokotteen aiemmin,
- olet saanut systeemisiä steroideja Shigella-rokotusta edeltävän kuukauden aikana,
- Sinulla oli syöpä, HIV/AIDS, B- tai C-hepatiitti, Guillain Barren oireyhtymä, krooninen ihosairaus tai sinulla on poikkeava maksan toiminta tai verenkuva.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Ennaltaehkäisy
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Rinnakkaistehtävä
- Naamiointi: Kaksinkertainen
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
---|
Rokotteen turvallisuus
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
---|
IgG-vasta-ainetyyppispesifisen immuniteetin induktio shigelloosia vastaan aikuisilla.
|
Korkeampien IgG-vasta-ainetasojen induktio kuin aikaisemmilla kokeellisilla rokotteilla, jotka on valmistettu täyspitkällä O-SP:llä
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Taylor DN, Trofa AC, Sadoff J, Chu C, Bryla D, Shiloach J, Cohen D, Ashkenazi S, Lerman Y, Egan W, et al. Synthesis, characterization, and clinical evaluation of conjugate vaccines composed of the O-specific polysaccharides of Shigella dysenteriae type 1, Shigella flexneri type 2a, and Shigella sonnei (Plesiomonas shigelloides) bound to bacterial toxoids. Infect Immun. 1993 Sep;61(9):3678-87. doi: 10.1128/iai.61.9.3678-3687.1993.
- Robbins JB, Kubler-Kielb J, Vinogradov E, Mocca C, Pozsgay V, Shiloach J, Schneerson R. Synthesis, characterization, and immunogenicity in mice of Shigella sonnei O-specific oligosaccharide-core-protein conjugates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 12;106(19):7974-8. doi: 10.1073/pnas.0900891106. Epub 2009 Apr 3.
- Cohen D, Ashkenazi S, Green M, Lerman Y, Slepon R, Robin G, Orr N, Taylor DN, Sadoff JC, Chu C, Shiloach J, Schneerson R, Robbins JB. Safety and immunogenicity of investigational Shigella conjugate vaccines in Israeli volunteers. Infect Immun. 1996 Oct;64(10):4074-7. doi: 10.1128/iai.64.10.4074-4077.1996.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 999911214
- 11-CH-N214
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset CP
-
Brigham and Women's HospitalRekrytointi
-
University of California, San FranciscoCalifornia Breast Cancer Research ProgramValmis
-
Siemens Molecular ImagingLopetettu
-
PfizerValmisSääriluun murtumatYhdysvallat, Australia, Kanada, Espanja, Turkki, Kroatia, Intia, Bosnia ja Hertsegovina, Japani, Venäjän federaatio, Etelä-Afrikka
-
University of Colorado, DenverNational Cancer Institute (NCI)RekrytointiMunuaissyöpä | Leukemia | Myelooinen leukemia | Rintasyöpä | Multippeli myelooma | Hodgkinin lymfooma | Eturauhassyöpä | Virtsarakon syöpä | Lymfoidinen leukemia | Monosyyttinen leukemiaYhdysvallat
-
PfizerLopetettuLihavuusYhdysvallat, Australia, Kanada, Brasilia, Slovakia, Tšekin tasavalta, Argentiina, Saksa, Meksiko, Yhdistynyt kuningaskunta, Ruotsi
-
Astellas Pharma IncOSI PharmaceuticalsValmis
-
Astellas Pharma IncOSI Pharmaceuticals; Cell PathwaysValmis
-
Astellas Pharma IncOSI Pharmaceuticals; Cell PathwaysValmisKrooninen lymfosyyttinen leukemiaYhdysvallat
-
Azienda Usl di BolognaMinistero della Salute, ItalyRekrytointiIskeeminen aivohalvaus | Traumaattinen aivovamma | Hankittu aivovamma | Hemorraginen aivohalvausItalia