Shigella Sonnei OSPC-rDT konjugatvaksine

Den aktive ingrediensen i denne Shigella sonnei O-SP-kjernekonjugatvaksinen er et sakkarid-proteinkonjugat sammensatt av et fragment av S. sonnei LPS. Sakkaridkomponenten består av gjennomsnittlig 3,5 gjentatte enheter av O-SP pluss kjerneregionen til LPS (O-SPC). O-SPC er kovalent bundet til den ikke-toksiske rekombinante difteritoksinmutanten (rDT).

Målet med denne fasen av studien er å avgjøre om denne vaksinen er trygg og kan indusere IgG-antistofftypespesifikk immunitet mot shigellose hos voksne. Det overordnede målet er å avgjøre om denne vaksinen kan fremkalle høyere nivåer av IgG-antistoff enn de tidligere eksperimentelle vaksinene laget med full lengde O-SP, vist å være > 70 % effektiv i større enn eller lik 3 år gamle barn. Høyere nivåer av IgG anti O-SP forventes å indusere typespesifikk immunitet mot shigellose hos yngre barn.

Seksti 18-49 år gamle friske voksne vil bli rekruttert i Israel. Frivillige vil bli vaksinert på tilfeldig basis med en i.m. injeksjon av 10 eller 25 ug av undersøkelseskonjugatvaksinen. Lokale og systemiske reaksjoner vil bli observert etter 30 minutter, og de frivillige vil bli bedt om å ta temperaturen og undersøke injeksjonsstedet for rødhet og hevelse og fylle ut et spørreskjema kl. 6, timer og daglig i 7 dager etter vaksinasjon. De frivillige vil besøke klinikken 24 eller 48 timer etter injeksjonen og når som helst de ber om det. Studien vil starte med 5 frivillige injisert med 10 ug dosen som skal følges, hvis ingen alvorlige bivirkninger oppstår, av 5 frivillige injisert med 25 ug dosen. Hvis en alvorlig bivirkning oppstår hos 1 av de 5 frivillige i en av gruppene, vil 5 til bli injisert med den dosen. Hvis det ikke er noen alvorlige bivirkninger, vil studien fortsette. Hvis det er en mer alvorlig reaksjon, vil studien bli stoppet og revurdert av IRB og FDA.

Vaksine-induserte antistoffer vil bli målt 1 og 6 måneder etter immunisering, og sammenlignet med de som ble fremkalt av våre tidligere S. sonnei-konjugatvaksiner.

Det er en mengde bevis for at et kritisk nivå av serum-IgG-antistoff til det O-spesifikke polysakkariddomenet til LPS gir typespesifikk immunitet til S. sonnei så vel som til andre Shigella:

1. Shigellose er sjelden observert hos spedbarn opp til 4-6 måneders alder. Den mest åpenbare forklaringen på dette er at mors-avledet serum IgG gir denne immuniteten;
2. Det er en aldersrelatert utvikling av IgG anti-LPS antistoffer som i mange tilfeller ikke induseres av de homologe bakteriene, men av ikke-patogene kryssreagerende enteriske bakterier;
3. Den høyeste forekomsten, morbiditeten og dødeligheten forekommer i alderen 6 måneder til 6 år når det mors-avledede serum-anti-O-SP har avtatt og de naturlig avledede antistoffene ennå ikke har dukket opp;
4. Én injeksjon av et S. sonnei-rEPA-konjugat viste betydelig beskyttelse mot shigellose hos israelske forsvarsstyrker. Vaksinerte som utviklet shigellose viste signifikant lavere serum-IgG-responser på homolog LPS enn de som ikke gjorde det. Det høye antistoffnivået indusert av konjugatvaksinen indikerer den positive korrelasjonen mellom serum-IgG-anti-LPS-nivåene og immunitet mot S. sonnei-infeksjon;
5. Etter fase 1- og fase 2-studier som viste sikkerhet og aldersrelatert immunogenisitet, ble en dobbeltblind randomisert og vaksinekontrollert fase 3-evaluering av S. sonnei og S. flexneri type 2a O-spesifikke polysakkarid (O-SP) proteinkonjugater. gjennomført blant 1-4 åringer i Israel.

For mottakere av S. sonnei-konjugatet ble det vist 71,1 % effekt blant 3-4 år gamle mottakere, ingen effekt ble vist for mottakere av S. flexneri 2a. Det var ingen statistisk signifikant effekt for noen av vaksinene hos 1-3-åringene. Nivåer av serum IgG anti-O-SP ble forhøyet i henhold til vaksinen barna fikk, men G.M. nivåene falt raskt flere måneder etter siste injeksjon. Vår tolkning er at den aldersrelaterte effekten av Shigella-konjugatene skyldtes de konjugatinduserte O-SP-antistoffnivåene. Følgelig har vi utviklet en metode for å øke immunogenisiteten til konjugatene for å nærme seg antistoffnivåene til israelske soldater som er vist å være beskyttet av vår S. sonnei O-SP.

Lavmolekylære O-SP-kjerne (O-SPC) fragmenter ble isolert fra S. sonnei LPS, og bundet av deres reduserende ender til bærerproteinet. O-SPC-konjugatene brukte oksimbindinger mellom de terminale Kdo-restene ved de reduserende endene av S. sonnei-sakkaridene og aminooksylinkere bundet til bæreren. Koblingsreaksjonen ble utført ved nøytral pH og romtemperatur. Bærerproteinet var en ikke-toksisk rekombinant difteritoksinmutant. IgG-antistoffnivåer indusert i unge utavlede mus av dette nye S. sonnei O-SPC-konjugatet var signifikant høyere enn de som ble fremkalt av O-SP-konjugatene.