- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk forsøg NCT01399424
Shigella Sonnei OSPC-rDT konjugatvaccine
Den aktive ingrediens i denne Shigella sonnei O-SP-kerne konjugatvaccine er et saccharid-proteinkonjugat sammensat af et fragment af S. sonnei LPS. Saccharidkomponenten består af et gennemsnit på 3,5 gentagelsesenheder af O-SP plus kerneregionen af LPS (O-SPC). O-SPC er kovalent bundet til den ikke-toksiske rekombinante difteritoksinmutant (rDT).
Formålet med denne fase af undersøgelsen er at bestemme, om denne vaccine er sikker og kan inducere IgG-antistoftypespecifik immunitet mod shigellose hos voksne. Det overordnede mål er at bestemme, om denne vaccine kan fremkalde højere niveauer af IgG-antistof end de tidligere eksperimentelle vacciner fremstillet med fuldlængde O-SP, vist at være > 70 % effektiv i større end eller lig med 3-årige børn. Højere niveauer af IgG anti O-SP forventes at inducere typespecifik immunitet mod shigellose hos yngre børn.
Tres 18-49 år gamle raske voksne vil blive rekrutteret i Israel. Frivillige vil blive vaccineret tilfældigt med en i.m. injektion af 10 eller 25 ug af undersøgelseskonjugatvaccinen. Lokale og systemiske reaktioner vil blive observeret efter 30 minutter, og de frivillige vil blive instrueret i at tage deres temperatur og undersøge injektionsstedet for rødme og hævelse og udfylde et spørgeskema kl. 6 timer og dagligt i 7 dage efter vaccination. De frivillige vil besøge klinikken 24 eller 48 timer efter injektionen, og når som helst de anmoder om det. Undersøgelsen vil begynde med 5 frivillige injiceret med 10 ug dosis, der skal følges, hvis der ikke opstår alvorlige bivirkninger, af 5 frivillige injiceret med 25 ug dosis. Hvis der opstår en alvorlig bivirkning hos 1 af de 5 frivillige i en af grupperne, vil yderligere 5 blive injiceret med den dosis. Hvis der ikke er alvorlige bivirkninger, vil undersøgelsen fortsætte. Hvis der er en mere alvorlig reaktion, vil undersøgelsen blive standset og revurderet af IRB og FDA.
Vaccine-inducerede antistoffer vil blive målt 1 og 6 måneder efter immunisering og sammenlignet med dem fremkaldt af vores tidligere S. sonnei-konjugatvacciner.
Der er en mængde beviser for, at et kritisk niveau af serum-IgG-antistof til det O-specifikke polysacchariddomæne af LPS giver typespecifik immunitet til S. sonnei såvel som til andre Shigella:
- Shigellose ses sjældent hos spædbørn op til 4-6 måneders alderen. Den mest indlysende forklaring på dette er, at moderligt afledt serum IgG giver denne immunitet;
- Der er en aldersrelateret udvikling af IgG anti-LPS antistoffer, som i mange tilfælde ikke induceres af de homologe bakterier, men af ikke-patogene krydsreagerende enteriske bakterier;
- Den højeste forekomst, morbiditet og mortalitet forekommer i alderen 6 måneder til 6 år, når det moderligt afledte serum anti-O-SP er aftaget, og de naturligt afledte antistoffer endnu ikke er dukket op;
- Én injektion af et S. sonnei-rEPA-konjugat viste betydelig beskyttelse mod shigellose hos israelske forsvarsstyrkers soldater. Vaccinerede, som udviklede shigellose, viste signifikant lavere serum-IgG-reaktioner på den homologe LPS, end de, der ikke gjorde. Det høje antistofniveau induceret af konjugatvaccinen indikerer den positive korrelation mellem serum-IgG-anti-LPS-niveauer og immunitet mod S. sonnei-infektion;
- Efter fase 1- og fase 2-studier, der viste sikkerhed og aldersrelateret immunogenicitet, blev en dobbeltblindet randomiseret og vaccinekontrolleret fase 3-evaluering af S. sonnei og S. flexneri type 2a O-specifikke polysaccharid (O-SP) proteinkonjugater. foretaget blandt 1-4-årige i Israel.
For modtagere af S. sonnei-konjugatet blev der vist 71,1 % effektivitet blandt 3-4-årige modtagere, ingen effekt blev vist for modtagere af S. flexneri 2a. Der var ingen statistisk signifikant effekt for nogen af vaccinerne hos de 1-3-årige. Niveauer af serum IgG anti-O-SP var forhøjet i henhold til den vaccine, børnene modtog, men G.M. niveauerne faldt hurtigt flere måneder efter den sidste injektion. Vores fortolkning er, at den aldersrelaterede effekt af Shigella-konjugaterne skyldtes de konjugat-inducerede O-SP-antistofniveauer. I overensstemmelse hermed har vi udviklet en metode til at øge immunogeniciteten af konjugaterne for at nærme sig antistofniveauerne hos israelske soldater, der er vist at være beskyttet af vores S. sonnei O-SP.
Lavmolekylære O-SP-kerne (O-SPC) fragmenter blev isoleret fra S. sonnei LPS og bundet af deres reducerende ender til bærerproteinet. O-SPC-konjugaterne anvendte oximbindinger mellem de terminale Kdo-rester ved de reducerende ender af S. sonnei-sacchariderne og aminooxylinkere bundet til bæreren. Koblingsreaktionen blev udført ved neutral pH og stuetemperatur. Bærerproteinet var en ikke-toksisk rekombinant difteritoksinmutant. IgG-antistofniveauer induceret i unge udavlede mus af dette nye S. sonnei O-SPC-konjugat var signifikant højere end dem, der fremkaldes af O-SP-konjugaterne.
Studieoversigt
Detaljeret beskrivelse
Den aktive ingrediens i denne Shigella sonnei O-SP-kerne konjugatvaccine er et saccharid-proteinkonjugat sammensat af et fragment af S. sonnei LPS. Saccharidkomponenten består af et gennemsnit på 3,5 gentagelsesenheder af O-SP plus kerneregionen af LPS (O-SPC). O-SPC er kovalent bundet til den ikke-toksiske rekombinante difteritoksinmutant (rDT).
Formålet med denne fase af undersøgelsen er at bestemme, om denne vaccine er sikker og kan inducere IgG-antistoftypespecifik immunitet mod shigellose hos voksne. Det overordnede mål er at bestemme, om denne vaccine kan fremkalde højere niveauer af IgG-antistof end de tidligere eksperimentelle vacciner fremstillet med fuldlængde O-SP, vist at være > 70 % effektiv i større end eller lig med 3-årige børn. Højere niveauer af IgG anti O-SP forventes at inducere typespecifik immunitet mod shigellose hos yngre børn.
Tres 18-49 år gamle raske voksne vil blive rekrutteret i Israel. Frivillige vil blive vaccineret tilfældigt med en i.m. injektion af 10 eller 25 ug af undersøgelseskonjugatvaccinen. Lokale og systemiske reaktioner vil blive observeret efter 30 minutter, og de frivillige vil blive instrueret i at tage deres temperatur og undersøge injektionsstedet for rødme og hævelse og udfylde et spørgeskema kl. 6 timer og dagligt i 7 dage efter vaccination. De frivillige vil besøge klinikken 24 eller 48 timer efter injektionen, og når som helst de anmoder om det. Undersøgelsen vil begynde med 5 frivillige injiceret med 10 ug dosis, der skal følges, hvis der ikke opstår alvorlige bivirkninger, af 5 frivillige injiceret med 25 ug dosis. Hvis der opstår en alvorlig bivirkning hos 1 af de 5 frivillige i en af grupperne, vil yderligere 5 blive injiceret med den dosis. Hvis der ikke er alvorlige bivirkninger, vil undersøgelsen fortsætte. Hvis der er en mere alvorlig reaktion, vil undersøgelsen blive standset og revurderet af IRB og FDA.
Vaccine-inducerede antistoffer vil blive målt 1 og 6 måneder efter immunisering og sammenlignet med dem fremkaldt af vores tidligere S. sonnei-konjugatvacciner.
Der er en mængde beviser for, at et kritisk niveau af serum-IgG-antistof til det O-specifikke polysacchariddomæne af LPS giver typespecifik immunitet til S. sonnei såvel som til andre Shigella:
- Shigellose ses sjældent hos spædbørn op til 4-6 måneders alderen. Den mest indlysende forklaring på dette er, at moderligt afledt serum IgG giver denne immunitet;
- Der er en aldersrelateret udvikling af IgG anti-LPS antistoffer, som i mange tilfælde ikke induceres af de homologe bakterier, men af ikke-patogene krydsreagerende enteriske bakterier;
- Den højeste forekomst, morbiditet og mortalitet forekommer i alderen 6 måneder til 6 år, når det moderligt afledte serum anti-O-SP er aftaget, og de naturligt afledte antistoffer endnu ikke er dukket op;
- Én injektion af et S. sonnei-rEPA-konjugat viste betydelig beskyttelse mod shigellose hos israelske forsvarsstyrkers soldater. Vaccinerede, som udviklede shigellose, viste signifikant lavere serum-IgG-reaktioner på den homologe LPS, end de, der ikke gjorde. Det høje antistofniveau induceret af konjugatvaccinen indikerer den positive korrelation mellem serum-IgG-anti-LPS-niveauer og immunitet mod S. sonnei-infektion;
- Efter fase 1- og fase 2-studier, der viste sikkerhed og aldersrelateret immunogenicitet, blev en dobbeltblindet randomiseret og vaccinekontrolleret fase 3-evaluering af S. sonnei og S. flexneri type 2a O-specifikke polysaccharid (O-SP) proteinkonjugater. foretaget blandt 1-4-årige i Israel.
For modtagere af S. sonnei-konjugatet blev der vist 71,1 % effektivitet blandt 3-4-årige modtagere, ingen effekt blev vist for modtagere af S. flexneri 2a. Der var ingen statistisk signifikant effekt for nogen af vaccinerne hos de 1-3-årige. Niveauer af serum IgG anti-O-SP var forhøjet i henhold til den vaccine, børnene modtog, men G.M. niveauerne faldt hurtigt flere måneder efter den sidste injektion. Vores fortolkning er, at den aldersrelaterede effekt af Shigella-konjugaterne skyldtes de konjugat-inducerede O-SP-antistofniveauer. I overensstemmelse hermed har vi udviklet en metode til at øge immunogeniciteten af konjugaterne for at nærme sig antistofniveauerne hos israelske soldater, der er vist at være beskyttet af vores S. sonnei O-SP.
Lavmolekylære O-SP-kerne (O-SPC) fragmenter blev isoleret fra S. sonnei LPS og bundet af deres reducerende ender til bærerproteinet. O-SPC-konjugaterne anvendte oximbindinger mellem de terminale Kdo-rester ved de reducerende ender af S. sonnei-sacchariderne og aminooxylinkere bundet til bæreren. Koblingsreaktionen blev udført ved neutral pH og stuetemperatur. Bærerproteinet var en ikke-toksisk rekombinant difteritoksinmutant. IgG-antistofniveauer induceret i unge udavlede mus af dette nye S. sonnei O-SPC-konjugat var signifikant højere end dem, der fremkaldes af O-SP-konjugaterne.
Undersøgelsestype
Fase
- Fase 1
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Køn, der er berettiget til at studere
Beskrivelse
- INKLUSIONS- OG EXKLUSIONSKRITERIER:
Raske voksne i alderen 18 til 49 år af begge køn, som ikke har nogen af følgende forhold, vil være berettiget til at deltage:
- En kronisk eller progressiv sygdom, der kræver kronisk medicin,
- Anamnese med splenektomi eller unormalt immunsystem,
- Anamnese med neurologiske symptomer eller tegn eller psykisk sygdom,
- Anafylaktisk shock efter administration af enhver vaccine eller enhver anden alvorlig allergisk reaktion,
- Kvinder, der er gravide eller agter at blive gravide under vaccineundersøgelsen,
- Havde S. sonnei shigellose inden for det seneste år eller modtog en S. sonnei-vaccine tidligere,
- Har modtaget systemiske steroider i løbet af måneden forud for Shigella-vaccination,
- Havde kræft, HIV/AIDS, Hepatitis B eller C, Guillain Barre Syndrom, kronisk hudsygdom eller har unormale leverfunktioner eller blodtal.
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Forebyggelse
- Tildeling: Randomiseret
- Interventionel model: Parallel tildeling
- Maskning: Dobbelt
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
---|
Vaccinesikkerhed
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
---|
Induktion af IgG-antistoftypespecifik immunitet mod shigellose hos voksne.
|
Induktion af højere niveauer af IgG-antistof end med de tidligere eksperimentelle vacciner lavet med fuldlængde O-SP
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Publikationer og nyttige links
Generelle publikationer
- Taylor DN, Trofa AC, Sadoff J, Chu C, Bryla D, Shiloach J, Cohen D, Ashkenazi S, Lerman Y, Egan W, et al. Synthesis, characterization, and clinical evaluation of conjugate vaccines composed of the O-specific polysaccharides of Shigella dysenteriae type 1, Shigella flexneri type 2a, and Shigella sonnei (Plesiomonas shigelloides) bound to bacterial toxoids. Infect Immun. 1993 Sep;61(9):3678-87. doi: 10.1128/iai.61.9.3678-3687.1993.
- Robbins JB, Kubler-Kielb J, Vinogradov E, Mocca C, Pozsgay V, Shiloach J, Schneerson R. Synthesis, characterization, and immunogenicity in mice of Shigella sonnei O-specific oligosaccharide-core-protein conjugates. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 May 12;106(19):7974-8. doi: 10.1073/pnas.0900891106. Epub 2009 Apr 3.
- Cohen D, Ashkenazi S, Green M, Lerman Y, Slepon R, Robin G, Orr N, Taylor DN, Sadoff JC, Chu C, Shiloach J, Schneerson R, Robbins JB. Safety and immunogenicity of investigational Shigella conjugate vaccines in Israeli volunteers. Infect Immun. 1996 Oct;64(10):4074-7. doi: 10.1128/iai.64.10.4074-4077.1996.
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Skøn)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 999911214
- 11-CH-N214
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med CP
-
Brigham and Women's HospitalRekruttering
-
PfizerAfsluttetFedmeForenede Stater, Australien, Canada, Brasilien, Slovakiet, Tjekkiet, Argentina, Tyskland, Mexico, Det Forenede Kongerige, Sverige
-
University of California, San FranciscoCalifornia Breast Cancer Research ProgramAfsluttet
-
Siemens Molecular ImagingAfsluttet
-
Institute for Clinical and Experimental MedicineRekrutteringMyokardieinfarkt | Chok, kardiogent | Ombygning, VentrikulærTjekkiet
-
PfizerAfsluttetSkinnebensbrudForenede Stater, Australien, Canada, Spanien, Kalkun, Kroatien, Indien, Bosnien-Hercegovina, Japan, Den Russiske Føderation, Sydafrika
-
PfizerAfsluttetFedmeAustralien, Forenede Stater, Korea, Republikken, Spanien, Frankrig, Det Forenede Kongerige, Tyskland, Sverige, Argentina, Chile, Mexico
-
Astellas Pharma IncOSI Pharmaceuticals; Cell PathwaysAfsluttet
-
University of Colorado, DenverNational Cancer Institute (NCI)RekrutteringNyrekræft | Leukæmi | Myeloid leukæmi | Brystkræft | Myelomatose | Hodgkin lymfom | Prostatakræft | Blærekræft | Lymfoid leukæmi | Monocytisk leukæmiForenede Stater
-
Abramson Cancer Center of the University of PennsylvaniaAfsluttetAvancerede solide tumorerForenede Stater