Pazopanib o Pemetrexed y Crizotinib en Cáncer Avanzado
Un ensayo de fase I de dos pasos de pazopanib o pemetrexed en combinación con crizotinib seguido del triplete, crizotinib más pazopanib más pemetrexed en pacientes con neoplasias malignas avanzadas
El objetivo de este estudio de investigación clínica es encontrar la dosis tolerable más alta de la combinación de Xalkori (crizotinib) con Votrient (pazopanib) o Alimta (pemetrexed) o de la combinación de 3 fármacos del estudio que se pueden administrar a pacientes con cáncer avanzado. . También se estudiará la seguridad de estas combinaciones de medicamentos.
Crizotinib está diseñado para bloquear una proteína llamada ALK, que está involucrada en el crecimiento y la supervivencia de las células cancerosas.
Pazopanib está diseñado para bloquear el crecimiento de los vasos sanguíneos que suministran los nutrientes necesarios para el crecimiento del tumor. Esto puede prevenir o retardar el crecimiento de células cancerosas.
Pemetrexed está diseñado para bloquear las proteínas que pueden causar el crecimiento de tumores.
Este es un estudio de investigación. Crizotinib está aprobado por la FDA y está disponible comercialmente para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico o localmente avanzado. Pazopanib está aprobado por la FDA y está comercialmente disponible para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado. Pemetrexed está aprobado por la FDA y está disponible comercialmente para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La combinación de crizotinib con pazopanib, crizotinib con pemetrexed, pazopanib con pemetrexed y administrar los 3 medicamentos juntos a pacientes con cáncer avanzado está en investigación.
En este estudio participarán hasta 364 pacientes. Todos estarán inscritos en MD Anderson.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Grupos de estudio:
Escalada de dosis:
Si se determina que usted es elegible para participar en este estudio, su médico decidirá si recibirá una de las siguientes combinaciones de medicamentos:
- Si está en el Grupo A, recibirá crizotinib y pazopanib.
- Si está en el Grupo B, recibirá crizotinib y pemetrexed.
- Si está en el Grupo C, recibirá pazopanib y pemetrexed.
- Si está en el Grupo D, recibirá crizotinib, pazopanib y pemetrexed.
Una vez que se decida qué combinación recibirá, se le asignará un nivel de dosis según el momento en que se una al estudio.
Se probarán hasta 8 niveles de dosis de crizotinib con pazopanib. Se probarán hasta 6 niveles de dosis de crizotinib con pemetrexed. Se probarán hasta 6 niveles de dosis de pazopanib con pemetrexed. Se probarán hasta 8 niveles de dosis de pazopanib con pemetrexed y crizotinib. Se inscribirán hasta 6 participantes en cada nivel de dosis.
El primer grupo de participantes recibirá el nivel de dosis más bajo. Cada nuevo grupo recibirá una dosis más alta que el grupo anterior, si no se observaron efectos secundarios intolerables. Esto continuará hasta que se encuentre la combinación de dosis tolerable más alta.
Expansión de dosis:
Una vez que se encuentra la dosis tolerable más alta de cada combinación de medicamentos del estudio, se pueden inscribir hasta 14 participantes más para seguir estudiando la seguridad de cada combinación de medicamentos en esa dosis.
Administración de Medicamentos del Estudio:
Cada ciclo de estudio es de 21 días. Los medicamentos deben tomarse y/o administrarse simultáneamente. En los días de pruebas farmacocinéticas (si está de acuerdo), debe tomar los medicamentos al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida.
Si está tomando crizotinib, lo tomará por vía oral a la misma hora todos los días, ya sea con o sin alimentos. Debe tragarse entero con un vaso de agua. Tomará el medicamento cada dos días, 1 o 2 veces al día. Se le indicará con qué frecuencia debe tomar este medicamento.
Si está tomando pazopanib, lo tomará por vía oral a la misma hora todos los días con un vaso de agua. Debe tomarlo al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida.
Si recibe pemetrexed:
- Lo recibirá por vena el día 1 de cada ciclo durante aproximadamente 10 minutos.
- El día anterior a su primera dosis de pemetrexed, comenzará a tomar ácido fólico para ayudar a reducir el riesgo de efectos secundarios. Aunque el fármaco del estudio está diseñado para evitar que el cuerpo produzca ácido fólico que podría ayudar a que el cáncer crezca y se propague, se necesita algo de ácido fólico para prevenir los efectos secundarios en el tejido no canceroso. Tomará ácido fólico por vía oral 1 vez al día hasta al menos 30 días después de haber recibido la última dosis de pemetrexed.
- El día antes de su primera dosis de pemetrexed, recibirá una inyección de vitamina B12. Recibirá una inyección de vitamina B12 aproximadamente cada 9 semanas después de eso. La vitamina B12 se administra para ayudar a reducir los riesgos de efectos secundarios.
- Tomará dexametasona por vía oral 2 veces al día el día antes, el día y el día después de recibir pemetrexed.
Visitas de estudio:
En cada visita del estudio, se le preguntará sobre cualquier otro medicamento o suplemento herbal que esté tomando y sobre cualquier efecto secundario que pueda tener.
Durante los Ciclos 1 y 2, se le recolectará sangre semanalmente (alrededor de 1 cucharada) para pruebas de rutina.
Durante la semana 1 de los ciclos 2 y posteriores:
- Se registrará su historial médico, incluidos los síntomas de cáncer.
- Se le realizará un examen físico, incluida la medición de su peso y signos vitales.
- Se registrará su estado de rendimiento.
- Se recolectará sangre (alrededor de 1 cucharada) y orina para pruebas de rutina.
- Si su médico cree que es necesario, le harán un ECG para comprobar la función de su corazón.
Cada 6 semanas, o antes si es necesario, se extraerá sangre (alrededor de 1 cucharada) para la prueba de marcadores tumorales.
Después de aproximadamente 6 semanas y luego cada 2 o 3 ciclos después de eso, se le realizará una tomografía computarizada, una radiografía, una resonancia magnética o una tomografía por emisión de positrones para verificar el estado de la enfermedad. Se puede hacer con más frecuencia si el médico del estudio cree que es necesario.
Si puede quedar embarazada, se le hará una prueba de embarazo en sangre (aproximadamente 1 cucharadita) o en orina cada 2 ciclos o en cualquier momento que el médico del estudio considere necesario.
Duración de la participación en el estudio:
Puede continuar tomando los medicamentos del estudio durante el tiempo que el médico considere que es lo mejor para usted. Ya no podrá tomar los medicamentos del estudio si la enfermedad empeora, si se presentan efectos secundarios intolerables o si no puede seguir las instrucciones del estudio.
Su participación en el estudio terminará una vez que haya completado las visitas de seguimiento y/o de finalización de la dosificación.
Visita de finalización de la dosificación:
Dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de los medicamentos del estudio, tendrá una visita de finalización del estudio. Si tiene efectos secundarios en el momento de esta visita, es posible que tenga un seguimiento durante un período de tiempo más largo. En esta visita, se pueden realizar las siguientes pruebas o procedimientos:
- Se registrará su historial médico, incluidos los síntomas de cáncer.
- Se le preguntará si ha tenido algún efecto secundario.
- Se le realizará un examen físico, incluida la medición de su peso y signos vitales.
- Se registrará su estado de rendimiento.
- Se recolectará sangre (alrededor de 1 cucharada) y orina para pruebas de rutina.
- Se extraerá sangre (alrededor de 1 cucharada) para la prueba de marcadores tumorales.
- Si el médico cree que es necesario, le harán una radiografía, una tomografía computarizada, una resonancia magnética y/o una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada para verificar el estado de la enfermedad.
- Si su médico cree que es necesario, le harán un ECG para comprobar la función de su corazón.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- University of Texas MD Anderson Cancer Center
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Pacientes con cáncer avanzado, ya sea refractarios a la terapia estándar o para los que no se dispone de una terapia estándar eficaz que aumente la supervivencia durante al menos 3 meses.
- Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable, tal como se define en RECIST 1.1.
- Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos adecuados.
- Estado funcional ECOG de 0 a 2.
- Funciones orgánicas adecuadas: (brazo A de Crizotinib más Pazopanib): Neutrófilos > 1000/uL; plaquetas ≥ 75.000/uL; Bilirrubina total < o= 2 x LSN (límite superior de la normalidad); ALT < o = 2,5 x ULN o < o r= 5 x ULN si persisten las metástasis hepáticas; Creatinina sérica < 2 x ULN (Crizotinib más Pemetrexed brazo B, Pazopanib más Pemetrexed brazo C, Crizotinib más Pazopanib más Pemetrexed brazo D) Neutrófilos > 1500/uL; Plaquetas > o = 100.000/uL; Bilirrubina total < o = 2 x LSN (límite superior de la normalidad); ALT < o = 2,5 x ULN o < o = 5 x ULN si persisten las metástasis hepáticas; FG calculado > 45 ml/min.
- Depuración de creatinina: se debe usar la fórmula estándar de Cockcroft y Gault para calcular el CrCl para la inscripción o la dosificación. Incluya también en la parte de texto previa al tratamiento o de línea de base del protocolo, las 'Evaluaciones en el estudio o durante el tratamiento' para cada día de tratamiento con Pemetrexed, y también registre en el Programa de eventos del estudio. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con depuración de creatinina > 45 ml/min. Se ha estudiado un número insuficiente de pacientes con aclaramiento de creatinina <45 ml/min para dar una recomendación de dosis. Por lo tanto, Pemetrexed no debe administrarse a pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea <45 ml/min.
- Para brazos de pemetrexed: la capacidad de interrumpir los AINE 2 días antes (5 días para los AINE de acción prolongada), el día y 2 días después de la administración de Pemetrexed.
- La capacidad de tomar ácido fólico, vitamina B12 y dexametasona de acuerdo con el protocolo para todos los brazos de pemetrexed.
- Cohorte de expansión solo para brazos que contienen crizotinib: brazo A (Crizotinib más Pazopanib) y brazo B (Crizotinib más Pemetrexed) y brazo D (Crizotinib más Pazopanib más Pemetrexed) pero no brazo C (Pazopanib más Pemetrexed). Los pacientes deben tener anomalías de ALK que incluyen: translocación, amplificación de ALK, mutación y sobreexpresión según lo determinado por FISH, IHC, qPCR, qRT-PCR, matriz de hibridación genómica comparativa o secuenciación directa (aCGH). O los pacientes deben tener una anomalía de c-Met; ya sea amplificación de c-Met o mutación de c-Met o los pacientes deben tener la translocación de ROS1 según lo determinado por FISH.
Criterio de exclusión:
- Paciente que recibe cualquier quimioterapia concurrente.
- Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa que requiere antibióticos intravenosos.
- Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase III o IV de la NYHA), angina de pecho inestable o síndrome de QT prolongado congénito.
- Problemas médicos y/o psiquiátricos de suficiente gravedad como para limitar el pleno cumplimiento del estudio o exponer a los pacientes a un riesgo indebido.
- Hipersensibilidad grave o anafiláctica conocida a los fármacos del estudio o sus análogos.
- El paciente no se ha recuperado de ninguna cirugía previa dentro de las 4 semanas posteriores al ingreso al estudio.
- La paciente está embarazada o lactando.
- El paciente ha recibido algún tratamiento específico para el control del tumor dentro de las 3 semanas posteriores a la dosificación con fármacos en investigación y agentes citotóxicos, o dentro de las 2 semanas posteriores a la administración semanal del agente citotóxico, o dentro de las 6 semanas posteriores a la administración de nitrosoureas o mitomicina C, o dentro de las 5 semividas de los agentes biológicos dirigidos agentes con vidas medias y efectos farmacodinámicos que duran menos de 5 días (eso incluye, entre otros, erlotinib, sorafenib, sunitinib, bortezomib y otros agentes similares).
- El paciente tiene cualquier signo de obstrucción intestinal.
- El paciente no puede tragar la medicación oral.
- Se excluirán los pacientes que reciban radiación en todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio. NOTA: Los pacientes que reciben radiación paliativa (que no sea de todo el cerebro) antes o durante el tratamiento aún pueden ser elegibles siempre que haya lesiones evaluables que no estén siendo irradiadas.
- Solo brazos con pemetrexed: Presencia de líquido del tercer espacio que no puede controlarse mediante drenaje.
- Exclusiones adicionales para los 3 brazos que contienen pazopanib (Crizotinib más Pazopanib) y (Pazopanib más Pemetrexed) y (Crizotinib más Pazopanib más Pemetrexed). 1. Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio. 2. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio. 3. Orina para proteinuria > o = 2+ (los pacientes que tienen proteinuria > o = 2+ en el análisis de orina al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar < o = 1 g de proteína en 24 horas para ser elegibles).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: NO_ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Crizotinib + Pazopanib - Grupo A
Dosis inicial de crizotinib: 250 mg por vía oral en días alternos, 1 o 2 veces al día en el día 1 de un ciclo de 21 días. El participante dijo con qué frecuencia tomar este medicamento. Grupo de Expansión de Dosis: MTD de la Fase 1. Dosis inicial de pazopanib: 200 mg por vía oral al día en un ciclo de 21 días. Grupo de Expansión de Dosis: MTD de la Fase 1. |
Dosis inicial de Crizotinib - Grupos A, B, C: 250 mg por vía oral en días alternos, 1 o 2 veces al día en el Día 1 de un ciclo de 21 días. El participante dijo con qué frecuencia tomar este medicamento. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
Dosis inicial de pazopanib - Grupos A, C, D: 200 mg por vía oral al día en un ciclo de 21 días. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Crizotinib + Pemetrexed - Grupo B
Dosis inicial de crizotinib: 250 mg por vía oral en días alternos, 1 o 2 veces al día en el día 1 de un ciclo de 21 días. El participante dijo con qué frecuencia tomar este medicamento. Grupo de Expansión de Dosis: MTD de la Fase 1. Dosis inicial de Pemetrexed: 200 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas el Día 1 de un ciclo de 21 días. Grupo de Expansión de Dosis: MTD de la Fase 1. |
Dosis inicial de Crizotinib - Grupos A, B, C: 250 mg por vía oral en días alternos, 1 o 2 veces al día en el Día 1 de un ciclo de 21 días. El participante dijo con qué frecuencia tomar este medicamento. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
Dosis inicial de Pemetrexed - Grupos B + C: 200 mg/m2 por vía intravenosa el Día 1 de un ciclo de 21 días. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1. Dosis inicial para Pemetrexed Grupo D: 400 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas en el Día 1 de un ciclo de 21 días. Dosis inicial del grupo de expansión: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Pazopanib + Pemetrexed - Grupo C
Dosis inicial de pazopanib: 200 mg por vía oral al día en un ciclo de 21 días. Dosis inicial del grupo de expansión: MTD de la Fase 1. Dosis inicial de Pemetrexed: 200 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 de un ciclo de 21 días. Dosis inicial del grupo de expansión: MTD de la Fase 1. |
Dosis inicial de pazopanib - Grupos A, C, D: 200 mg por vía oral al día en un ciclo de 21 días. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
Dosis inicial de Pemetrexed - Grupos B + C: 200 mg/m2 por vía intravenosa el Día 1 de un ciclo de 21 días. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1. Dosis inicial para Pemetrexed Grupo D: 400 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas en el Día 1 de un ciclo de 21 días. Dosis inicial del grupo de expansión: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
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EXPERIMENTAL: Crizotinib + Pazopanib + Pemetrexed - Grupo D
Dosis inicial de crizotinib: 250 mg por vía oral en días alternos, 1 o 2 veces al día en el día 1 de un ciclo de 21 días. El participante dijo con qué frecuencia tomar este medicamento. Grupo de Expansión de Dosis: MTD de la Fase 1. Dosis inicial de pazopanib: 200 mg por vía oral al día en un ciclo de 21 días. Grupo de Expansión de Dosis: MTD de la Fase 1. Dosis inicial de Pemetrexed: 400 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas el Día 1 de un ciclo de 21 días. Grupo de Expansión de Dosis: MTD de la Fase 1. |
Dosis inicial de Crizotinib - Grupos A, B, C: 250 mg por vía oral en días alternos, 1 o 2 veces al día en el Día 1 de un ciclo de 21 días. El participante dijo con qué frecuencia tomar este medicamento. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
Dosis inicial de pazopanib - Grupos A, C, D: 200 mg por vía oral al día en un ciclo de 21 días. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
Dosis inicial de Pemetrexed - Grupos B + C: 200 mg/m2 por vía intravenosa el Día 1 de un ciclo de 21 días. Grupos de Expansión Dosis Inicial: MTD desde la Fase 1. Dosis inicial para Pemetrexed Grupo D: 400 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas en el Día 1 de un ciclo de 21 días. Dosis inicial del grupo de expansión: MTD desde la Fase 1.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Dosis máxima tolerada (DMT) de crizotinib y pazopanib
Periodo de tiempo: 4 semanas
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Si no más del 33% de los participantes en la cohorte desarrollan toxicidad limitante de la dosis (DLT), esta cohorte consideró MTD.
MTD definido por DLT que ocurren en el primer ciclo (4 semanas).
DLT definida como: toxicidad no hematológica de grado clínico 3 o 4.
Toxicidad hematológica de grado 4 que dura 3 semanas o más.
Náuseas o vómitos de grado 4 > 5 días a pesar de los regímenes máximos contra las náuseas.
Toxicidad no hematológica de grado 3 que incluye síntomas/signos de fuga vascular o síndrome de liberación de citoquinas; o cualquier complicación o anomalía grave o potencialmente mortal no definida en el NCI-CTCAE v4.0 atribuible a la terapia.
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4 semanas
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Palabras clave
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Otros números de identificación del estudio
- 2011-1142
- NCI-2012-00324 (REGISTRO: NCI CTRP)
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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