Tratamiento del síndrome de cabeceo: un ensayo cruzado aleatorizado, ciego y controlado con placebo de piridoxina oral y terapia antiepiléptica convencional, en el norte de Uganda - 2012

El síndrome de cabeceo (NS) se describe como un trastorno de ataques epilépticos y se ha documentado en varias áreas geográficas del África subsahariana. Jilek et al, 1962, describieron por primera vez varios niños con ataques de 'asentir con la cabeza' en Mahenge, una región en el sur de Tanzania (1,2,3). Un médico misionero describió niños en el sur de Sudán a mediados de la década de 1990, donde se notó por primera vez en las aldeas de Lui y Amadi del condado de East Mundri y la región de Lui en el oeste de Equatoria; una ONG médica luego informó la condición a la OMS en 1997. Se estima que en 2003 se notificaron 300 casos en esta región (4, 5). Winkler et al., utilizando datos de Tanzania, proporcionaron una clasificación clínica de las convulsiones, aspectos semiológicos y socioculturales que sugieren que se trata de un síndrome (denominado "síndrome de asentir con la cabeza") y una forma de epilepsia (6, 7). En 2008 y 2009, se informaron informes de una enfermedad compatible con NS en los distritos de Kitgum y Pader, en el norte de Uganda. Kaiser et al, en 2009, se refirieron al fenómeno de asentir con la cabeza como posiblemente una característica de un síndrome epiléptico causado por O. volvulus (8).

Las descripciones de las características de NS parecen similares entre los informes (Apéndice A). El asentir se describe con frecuencia como respuesta a algún estímulo, como la presencia de alimentos o la exposición al frío (4, 5, 6, 7). El cabeceo consiste en meneo o cabeceo repetitivo, a veces asociado con pérdida de tono muscular en el tronco y las extremidades superiores (6, 7). La conciencia puede verse afectada o no durante los episodios de cabeceo. Se ha descrito que el síndrome es progresivo, con deterioro neurológico gradual y desarrollo de tipos de convulsiones adicionales, regresión del desarrollo, deterioro cognitivo y, en ocasiones, según se informa, provoca lesiones graves o la muerte debido a caídas accidentales en incendios o pozos durante los episodios de convulsiones. Se ha informado anecdóticamente que el tratamiento con medicamentos antiepilépticos convencionales da como resultado una mejoría sintomática tanto del asentir con la cabeza como de otros tipos de convulsiones. Los trabajadores de la salud en el sur de Sudán informan que los niños que comienzan el tratamiento temprano y de manera regular tienen convulsiones con menos frecuencia (9).

Se desconoce la causa del SN. Se han postulado varios factores y exposiciones para causar SN, incluida la exposición a municiones, antecedentes de infección por sarampión, consumo de carne de mandril y sorgo, y otros. Dos investigaciones recientes de casos y controles, una realizada entre niños con síndrome nefrótico en Uganda durante 2009 - 2010 y otra realizada en Sudán del Sur en 2011 (abajo) no han respaldado estas asociaciones. Un factor de riesgo que parece demostrar consistentemente una asociación con NS es la evidencia de infección, pasada o presente, con el parásito microfilarial Onchocerca volvulus, o un parásito microfilarial similar que es serológicamente reactivo cruzado con Onchocerca. O. volvulus es transmitido por moscas negras. La manifestación clínica de la oncocercosis es principalmente ocular, con la pérdida de visión resultante debido a la queratitis inflamatoria ("ceguera de los ríos"). Se observó una asociación significativa de NS con la detección de microfilarias de O. volvulus en cortes de piel en una investigación de casos y controles en Sudán en 2001 - 2002, y en una evaluación en Tanzania (84% de 62 niños con NS tenían microfilarias o O. volvulus ácido nucleico en cortes de piel). Diversos estudios y revisiones han identificado una asociación entre la oncocercosis y la epilepsia en general (5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 44, 46). En 1946 se observó una alta prevalencia de trastornos convulsivos en áreas endémicas de oncocercosis en Equatoria occidental.

En las investigaciones de la OMS realizadas en el sur de Sudán a fines de 2001, se encontró positividad en el corte de piel y cargas más altas de microfilarias de O. volvulus en niños con SN en comparación con niños sin la afección, lo que concuerda con observaciones similares de una posible asociación entre convulsiones y oncocercosis de otros estudios (5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 44, 46). Estas y las investigaciones posteriores realizadas en 2002 por la OMS no pudieron identificar ningún contaminante ambiental, agentes químicos o toxinas alimentarias, ni varios agentes infecciosos, como posibles causas de las incautaciones. El EEG entre 31 niños evaluados mostró encefalopatía epiléptica progresiva.

En diciembre de 2009, un equipo de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. ayudó al Ministerio de Salud de Uganda ya la OMS en la investigación de la aparición de NS en las regiones de Kitgum/Pader en el norte de Uganda. Se identificaron un total de 51 casos con NS informado y 93 controles familiares o amigos para la investigación de casos y controles y, además, 23 sujetos con NS informado se inscribieron en una serie de casos que se sometieron a evaluaciones médicas y neurológicas exhaustivas.

Los datos no publicados de la evaluación demostraron que el SN es un trastorno convulsivo y que los episodios de cabeceo se deben a convulsiones atónicas que provocan una pérdida del tono asociado con cambios en el electroencefalograma (EEG), incluidos muchos otros tipos de convulsiones clínicas y subclínicas. Los datos de vigilancia mostraron que la prevalencia de NS en partes de la región de Kitgum es mucho mayor de lo que se esperaría para formas comparables de epilepsia, según datos de América del Norte y Europa.

En la investigación de casos y controles, mientras que la positividad del corte de piel para la presencia de microfilarias de O. volvulus no se asoció con los casos de SN, la seropositividad para los anticuerpos contra O. volvulus sí lo fue, con un 95 % de casos positivos para la serología de oncocercosis en comparación con el 54 % de los controles. (p=0,03). La investigación también mostró niveles bajos de vitamina B6 (piridoxina) en suero (

El Ministerio de Salud, Gobierno del Sur de Sudán (MoH-GoSS), investigó más a fondo por NS en el campamento de personas desplazadas internamente (IDP) de Witto en Witto Payam en el oeste de Equatoria en septiembre de 2010. Se registraron un total de 96 casos, la mayoría con edades comprendidas entre los 5 y los 20 años (el más alto en el grupo de edad de 10 a 15 años). Se informaron movimientos de cabeza, convulsiones parciales tónico-clónicas con generalización secundaria y convulsiones generalizadas. Sobre la base de las últimas dos investigaciones y los datos disponibles, se concluyó que la SN es una forma de epilepsia cuyas causas permanecen oscuras (9).

En mayo y junio de 2011, un equipo de los CDC ayudó al Ministerio de Salud de Sudán del Sur ya la OMS con una investigación de NS en el estado de Equatoria Occidental en Sudán del Sur. Se identificó un total de 38 pares de casos y controles emparejados por edad y aldea para la investigación de casos y controles y, por separado, 25 sujetos con NS informado se inscribieron en una serie de casos y se sometieron a evaluaciones médicas y neurológicas exhaustivas (17). Los hallazgos de esta investigación fueron consistentes con los hallazgos no publicados de las investigaciones en Uganda en 2009-10, y la causa del síndrome de Nodding aún se desconoce.

Actualmente, los padres y cuidadores de niños con SN informan que los niños responden de manera diferente a los medicamentos antiepilépticos (FAE) disponibles localmente; algunos informan que hay respuesta y otros no. Estos AED disponibles localmente incluyen carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y valproato. Sin embargo, esta información es anecdótica y no está claro si los niños reciben medicamentos de forma regular, qué dosis se administran o se cumplen, o si alcanzan niveles terapéuticos de FAE. Por lo tanto, los investigadores proponen adicionalmente dos brazos de tratamiento con FAE con terapia antiepiléptica convencional que incluye valproato de sodio y fenitoína, para validar la respuesta informada a los fármacos antiepilépticos convencionales.

Según las investigaciones realizadas hasta el momento, los niños con síndrome nefrótico parecen sufrir múltiples tipos de convulsiones clínicas y electrográficas, que incluyen convulsiones tónico-clónicas generalizadas, complejas parciales, ausencias atípicas y atónicas. Las convulsiones se clasifican como generalizadas parciales y no clasificadas según las características clínicas y los hallazgos electroencefalográficos asociados (Apéndice Y). Hay muchas causas para las convulsiones, incluidas las infecciosas, metabólicas, medicamentosas, genéticas, nutricionales, endocrinas y traumáticas. En algunos casos, se desconoce la etiología y las convulsiones se denominan idiopáticas o criptogénicas. Actualmente, debido a que no se ha identificado una etiología para el SN, los niños sufren múltiples tipos de convulsiones diferentes y muchos niños muestran deterioro cognitivo, el SN podría considerarse una forma de encefalopatía epiléptica criptogénica. Esto es importante porque tales epilepsias pueden ser muy difíciles de controlar con AED estándar y, en algunos casos, pueden exacerbarse con ciertos AED (p. ej., carbamazepina) (18, 19, 20, 21, 22). Por lo tanto, es importante una evaluación formal de los efectos de los FAE en niños con SN.

Es notable el hallazgo de niveles bajos de piridoxina entre los niños evaluados, tanto en la población del distrito de Kitgum como en los niños evaluados en Ecuatoria Occidental en Sudán del Sur, a la luz de una condición conocida como convulsiones dependientes de piridoxina (PDS) y piridoxina- convulsiones de respuesta. Hunt et al, (1954) describieron por primera vez las convulsiones dependientes de piridoxina (PDS) (23) con una herencia autosómica recesiva. El PDS se debe a la unión defectuosa de la piridoxina a su apoenzima, la glutamato descarboxilasa, que cataliza la conversión del ácido glutámico, un nutriente fundamental, en ácido gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Los niveles reducidos resultantes de GABA reducen el umbral de convulsiones, lo que lleva a convulsiones intratables (24, 25, 26, 27, apéndice Z).

El PDS comúnmente se manifiesta entre los bebés como convulsiones intratables, que generalmente comienzan a las pocas horas del nacimiento. Clásicamente se describen múltiples tipos de convulsiones clínicas y electrográficas entre individuos con PDS (24, 28, 29, 30). Las convulsiones prolongadas y los episodios recurrentes de estado epiléptico son típicos; también se han informado eventos autolimitados recurrentes que incluyen convulsiones parciales, convulsiones generalizadas, convulsiones atónicas, eventos mioclónicos y espasmos infantiles (27, 30, 31).

Comúnmente vistas en recién nacidos y bebés, se sabe que las presentaciones atípicas ocurren con un inicio de convulsiones más tarde en la infancia, incluido un informe en un niño de 6 años (26, 27, 32, 33, 34).

El PDS es una consideración diagnóstica en tales casos entre los bebés cuando las convulsiones son intratables y pueden no controlarse con anticonvulsivos convencionales pero que responden tanto clínica como electrográficamente a dosis farmacológicas de piridoxina (27, 35).

Está indicada una prueba de dosis terapéuticas de B6 (administración de 100 mg o más de piridoxina) en lactantes/niños con convulsiones intratables que no responden al tratamiento estándar con fármacos antiepilépticos (FAE) (24, 25, 26, 35, 36, 37, 38). Se recomienda la administración intravenosa o intramuscular en lactantes con convulsiones en curso o estado epiléptico, para lograr una resolución inmediata de las convulsiones y las convulsiones clínicas generalmente cesan en varios minutos u horas (29). Si responde, se debe seguir indefinidamente una dosis oral de mantenimiento de 2 a 500 mg/día por vía oral (15 a 18 mg/kg/día de manera óptima y, a veces, hasta 680 mg inicialmente y 200 mg/día posteriormente) (33, 35). Las convulsiones clínicas generalmente cesan en varios minutos u horas. La cantidad diaria recomendada (RDA) de piridoxina es de 0,5 mg para lactantes y 2,0 mg para adultos o de 50 a 100 mg de piridoxina por día (38, 39, 40) con ajuste de dosis según la edad, enfermedades intercurrentes y para permitir el mayor rendimiento intelectual pero no superior a 500 mg/día (27, 28, 36, 38, 41). La posibilidad de identificar la especificidad se pierde si la piridoxina se administra junto con o después de muchos fármacos anticonvulsivos (27). La suplementación diaria con dosis farmacológicas de piridoxina es el tratamiento aceptado para este trastorno.

Las convulsiones que se informan que ocurren entre los niños con NS parecen compartir varias características con el PDS, a saber, múltiples tipos de convulsiones. Sin embargo, NS no representa PDS en su forma típica; cualquier relación entre NS y deficiencia de piridoxina solo se sospecha a la luz de la presencia de la deficiencia en la población. Sin embargo, los hallazgos no publicados de dos investigaciones realizadas por separado en Uganda (2010) y Sudán del Sur (2011) muestran que se ha observado deficiencia de B6 entre esta población de niños (tanto casos como controles), lo que plantea la posibilidad de un papel contribuyente de la deficiencia de B6 en NS. Dado que toda la población, incluidos los niños con y sin NS, parece tener deficiencia de piridoxina, la enfermedad no puede atribuirse únicamente a la deficiencia de B6; sin embargo, sigue existiendo la posibilidad de que los niveles bajos de B6 puedan ser un factor contribuyente y, por lo tanto, se propone un ensayo de tratamiento con piridoxina porque el PDS es una consideración diagnóstica terapéutica en tales entornos. Debido a que las convulsiones en niños con SN parecen tener un inicio gradual y son intermitentes con períodos interictales significativos, la administración intravenosa de piridoxina no es necesaria y la suplementación oral será la más apropiada. El tratamiento con B6 es seguro. Hay pocos informes de efectos secundarios significativos del tratamiento con B6. Se han informado casos de apnea, letargo e hipotonía entre los bebés poco después de comenzar con B6 (Mikati, et al., 3 de cada 5 bebés), pero estos son raros (29).

Dado que el diagnóstico de PDS se basa en una respuesta a la intervención terapéutica y requiere una prueba del tratamiento, y dicho reemplazo puede proporcionar un tratamiento seguro y eficaz para PDS, proponemos evaluar la posible eficacia de la suplementación con B6 para NS en la forma del tratamiento con piridoxina oral para evaluar la respuesta y eficacia en el cese o reducción de las convulsiones. La dosis de piridoxina es de 30 a 50 mg/kg/día en una sola dosis diaria.

En resumen, parece haber datos crecientes de que el SN es un trastorno convulsivo y algunos de los diversos enfoques de tratamiento actuales se han centrado en el uso de medicamentos antiepilépticos. Para la mayoría de los niños ugandeses con este trastorno, el estándar actual es ningún tratamiento o tratamiento episódico con multivitaminas y/o medicamentos antiepilépticos, que generalmente son administrados por enfermeras psiquiátricas sin supervisión médica o con supervisión limitada. La información sobre la efectividad de este enfoque de tratamiento se basa en informes anecdóticos, y no hay datos confiables recopilados sistemáticamente sobre la dosis o la frecuencia del uso de medicamentos. Además de la falta de datos científicos sobre la efectividad de estos enfoques de tratamiento, existen preguntas importantes que deben abordarse con respecto a los posibles efectos adversos del uso de medicamentos antiepilépticos en niños con SN. Los informes anecdóticos de los cuidadores y los médicos tratantes locales sugieren que las convulsiones de NS parecen responder de manera variable a los medicamentos antiepilépticos disponibles localmente; sin embargo, por las razones descritas anteriormente, esto no se ha demostrado claramente. Además, varios aspectos del tratamiento siguen sin determinarse, incluido si los niños reciben medicamentos de forma regular, si reciben las dosis apropiadas de medicamentos antiepilépticos por peso o si están alcanzando las dosis terapéuticas del medicamento.

Además, no está claro si los niños con síndrome nefrótico están obteniendo un beneficio clínico o están siendo perjudicados por el tratamiento con FAE. Dado el conocimiento sobre la naturaleza de los tipos de convulsiones que se observan en el NS, es posible que el NS sea difícil de manejar con enfoques convencionales de DEA. De hecho, ciertos medicamentos antiepilépticos pueden, en algunos casos, exacerbar paradójicamente ciertas condiciones convulsivas (18, 19, 20, 21, 22). Tal exacerbación es particularmente cierta en las encefalopatías epilépticas. Para los niños con trastornos epilépticos generalizados criptogénicos, se ha descubierto que el valproato sódico (ácido valproico) del AED suele ser eficaz, tiene menos efectos secundarios que muchos otros AED y se considera el fármaco de elección (42). El ácido valproico figura actualmente como FAE recomendado por la OMS. Por lo tanto, los investigadores proponen una evaluación simultánea de piridoxina, ácido valproico y un AED que se utiliza actualmente en la comunidad para niños con síndrome nefrótico (fenitoína) y compararlos con la respuesta, si la hay, a un grupo de intervención controlado con placebo.