A bólogatás szindróma kezelése – Az orális piridoxin és a hagyományos epilepszia elleni terápia véletlenszerű, vak, placebo-kontrollált, keresztezett vizsgálata, Észak-Ugandában – 2012

A bólintási szindrómát (NS) epilepsziás rohamzavarként írják le, és a szubszaharai Afrika különböző földrajzi területein dokumentálták. Jilek és munkatársai, 1962, először írtak le több gyereket, akiknél „bólogatófej” rohamot kapott Mahenge-ben, egy dél-tanzániai régióban (1,2,3). Egy misszionárius orvos az 1990-es évek közepén dél-szudáni gyerekeket írt le, ahol először Kelet-Mundri megye Lui és Amadi falvaiban, valamint Nyugat-Equatoria Lui régiójában jegyezték fel. egy egészségügyi civil szervezet 1997-ben jelentette az állapotot a WHO-nak. A becslések szerint 2003-ban 300 esetet jelentettek ebből a régióból (4, 5). Winkler és munkatársai Tanzániából származó adatok felhasználásával klinikai osztályozást nyújtottak a rohamokról, szemiológiáról és szociokulturális szempontokról, ami azt sugallja, hogy ez egy szindróma ("fej-bólogató szindróma") és az epilepszia egy formája (6, 7). 2008-ban és 2009-ben az észak-ugandai Kitgum és Pader körzetekben NS-nek megfelelő betegségről számoltak be. Kaiser és munkatársai 2009-ben a fej bólogatás jelenségére hivatkoztak, mint ami az O. volvulus által okozott epilepsziás szindróma egyik jellemzője (8).

Az NS funkcióinak leírása a jelentések között hasonlónak tűnik (A. függelék). A bólogatást gyakran úgy írják le, mint ami valamilyen ingerre adott válaszként jelentkezik, gyakran étel jelenlétére vagy hidegnek való kitettségre (4, 5, 6, 7). A bólogatás a fej ismétlődő billegését vagy bólogatását jelenti, ami néha a törzs és a felső végtagok izomtónusának csökkenésével jár (6, 7). A tudat a bólogatós epizódok során károsodhat vagy nem. A szindrómát progresszívnek írták le, fokozatos neurológiai állapotromlással és további rohamtípusok kialakulásával, fejlődési regresszióval, kognitív hanyatlással, és néha súlyos sérülésekkel vagy halállal is jár, ha véletlenül tűzbe vagy kutakba esnek a rohamok során. A hagyományos antiepileptikus gyógyszerekkel végzett kezelésről anekdoták szerint bizonyos tüneti javulást eredményeztek mind a bólogatás, mind az egyéb rohamtípusok esetében. A dél-szudáni egészségügyi dolgozók arról számoltak be, hogy azoknál a gyerekeknél, akik korán és rendszeresen kezdik meg a kezelést, ritkábban jelentkeznek görcsrohamok (9).

Az NS oka ismeretlen. Különféle tényezők és expozíciók okozhatják az NS-t, beleértve a hadianyagnak való kitettséget, a korábbi kanyarófertőzést, a páviánhús és a cirok fogyasztását és mások. Két közelmúltbeli eset-ellenőrzési vizsgálat, az egyiket NS-ben szenvedő gyermekek körében végeztek Ugandában 2009 és 2010 között, a másikat pedig 2011-ben Dél-Szudánban (lásd alább) nem támogatták ezeket az egyesületeket. Az egyik kockázati tényező, amely úgy tűnik, következetesen bizonyítja az NS-sel való összefüggést, az Onchocerca volvulus mikrofilariás parazita vagy egy hasonló, az Onchocerca-val szerológiailag keresztreaktív mikrofilariás parazita fertőzés múltbeli vagy jelenlegi fertőzésének bizonyítéka. Az O. volvulust fekete legyek terjesztik. Az onchocerciasis klinikai megnyilvánulása főként a szemen jelentkezik, ami a gyulladásos keratitis ("folyami vakság") miatti látásvesztést eredményezi. Az NS szignifikáns összefüggését az O. volvulus microfilariae bőrkivágásokban történő kimutatásával figyelték meg egy 2001-2002-es szudáni eset-ellenőrzési vizsgálat, valamint egy tanzániai felmérés (62 NS-ben szenvedő gyermek 84%-ának volt microfilariae vagy O. volvulus). nukleinsav a bőrdarabokban). Különféle tanulmányok és áttekintések összefüggést azonosítottak az onchocerciasis és általában az epilepszia között (5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 44, 46). Az onchocerciasis endémiás területeken a görcsrohamok magas előfordulását figyelték meg Nyugat-Equatoriában 1946-ban.

A 2001 végén Dél-Szudánban végzett WHO-vizsgálatok során az O. volvulus bőrkivágási pozitivitását és nagyobb mikrofilária terhelést találtak NS-ben szenvedő gyermekeknél, mint a betegségben nem szenvedő gyermekeknél, ami összhangban van a görcsrohamok és az onchocerciasis közötti lehetséges összefüggésre vonatkozó hasonló megfigyelésekkel. egyéb tanulmányok (5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 44, 46). Ezek, és a WHO 2002-es későbbi vizsgálatai sem környezetszennyező anyagokat, vegyi anyagokat vagy élelmiszer-toxinokat, sem több fertőző ágenst nem tudtak azonosítani a rohamok lehetséges okaként. Az EEG 31 vizsgált gyermeknél progresszív epilepsziás encephalopathiát mutatott.

2009 decemberében az Egyesült Államok Betegségellenőrzési és Megelőzési Központjának (CDC) egy csoportja segítette az ugandai egészségügyi minisztériumot és a WHO-t az NS előfordulásának kivizsgálásában az észak-ugandai Kitgum/Pader régiókban. Összesen 51 bejelentett NS-es esetet és 93 háztartási vagy baráti kontrollt azonosítottak az esetkontroll-vizsgálathoz, ezenkívül 23 bejelentett NS-es alanyt vontak be egy olyan esetsorozatba, amely alapos orvosi és neurológiai kivizsgáláson esett át.

Az értékelésből származó nem publikált adatok azt mutatták, hogy az NS egy rohamzavar, és hogy a bólintó epizódok atóniás rohamok következményei, amelyek az elektroencefalográfiás (EEG) változásaihoz kapcsolódó tónusvesztést eredményeznek, beleértve számos más klinikai és szubklinikai rohamtípust is. A felügyeleti adatok azt mutatták, hogy az NS prevalenciája a Kitgum régió egyes részein többszöröse annak, amit az epilepszia hasonló formáira várnának az észak-amerikai és európai adatok alapján.

Az eset-kontroll vizsgálatban, míg az O. volvulus microfilariae jelenlétére vonatkozó bőrkivágás pozitivitás nem járt NS esetekkel, az O. volvulus elleni antitestekre vonatkozó szeropozitivitás volt, az esetek 95%-a pozitív onchocerciasis szerológiára, míg a kontrollok 54%-a (p=0,03). A vizsgálat alacsony B6-vitamin (piridoxin) szérumszintet is kimutatott.

Az Egészségügyi Minisztérium, Dél-Szudán kormánya (MoH-GoSS) 2010 szeptemberében tovább vizsgálta az NS-t a Witto belső menekültek (IDP) táborában, a nyugati egyenlítői Witto Payamban. Összesen 96 esetet regisztráltak, többségük 5-20 év közötti volt (legmagasabb a 10-15 éves korcsoportban). Fejbólintást, tónusos-klónusos parciális rohamokat másodlagos generalizációval és generalizált rohamokat jelentettek. Az elmúlt két vizsgálat és a rendelkezésre álló adatok alapján arra a következtetésre jutottak, hogy az NS az epilepszia egyik formája, amelynek okai továbbra is homályosak (9).

2011 májusában és júniusában a CDC egy csoportja segítette a dél-szudáni egészségügyi minisztériumot és a WHO-t a dél-szudáni Nyugat-Equatoria államban található NS vizsgálatában. Összesen 38, életkor és falu szerint egyeztetett eset-kontroll párost azonosítottunk az esetkontroll-vizsgálathoz, és külön-külön 25 NS-ben szenvedő alanyt vontak be egy esetsorozatba, és alapos orvosi és neurológiai kivizsgáláson estek át (17). A vizsgálat eredményei összhangban voltak a 2009–2010-es ugandai vizsgálatok nem publikált eredményeivel, és a Nodding-szindróma oka továbbra is ismeretlen.

Jelenleg az NS-ben szenvedő gyermekek szülei és gondozói arról számolnak be, hogy a gyerekek eltérően reagálnak a helyileg elérhető epilepszia elleni gyógyszerekre (AED); egyesek arról számolnak be, hogy van válasz, mások pedig nem. Ezek a helyileg elérhető AED-k közé tartozik a karbamazepin, a fenitoin, a fenobarbiton és a valproát. Ez az információ azonban anekdotikus jellegű, és továbbra sem világos, hogy a gyermekek rendszeresen kapnak-e gyógyszereket, milyen adagokat adnak be vagy tartanak be, illetve hogy elérik-e az AED terápiás szintjét. A kutatók ezért két AED kezelési kart javasolnak hagyományos antiepileptikus terápiával, beleértve a nátrium-valproátot és a fenitoint, hogy validálják a hagyományos epilepszia elleni gyógyszerekre adott válaszokat.

Az eddig elvégzett vizsgálatok alapján úgy tűnik, hogy az NS-ben szenvedő gyermekek többféle klinikai és elektrográfiás rohamban szenvednek, beleértve a generalizált tónusos-klónusos, részleges komplexusokat, az atipikus hiányt és az atóniás rohamokat. A rohamokat a klinikai jellemzők és a kapcsolódó elektroencephalográfiás leletek alapján részlegesen generalizált és nem osztályozottként osztályozzák (Y. függelék). A görcsrohamoknak számos oka lehet, beleértve a fertőző, metabolikus, gyógyszeres, genetikai, táplálkozási, endokrinális és traumákat. Egyes esetekben az etiológia nem ismert, és a rohamokat idiopátiásnak vagy kriptogénnek nevezik. Jelenleg, mivel az NS etiológiáját nem azonosították, a gyerekek többféle rohamtípusban szenvednek, és sok gyermek kognitív károsodást mutat, az NS a kriptogén epilepsziás encephalopathia egyik formájának tekinthető. Ez azért fontos, mert az ilyen epilepsziákat nagyon nehéz ellenőrizni a szokásos AED-ekkel, és bizonyos esetekben bizonyos AED-k (pl. karbamazepin) súlyosbodhatnak (18, 19, 20, 21, 22). Ezért fontos az AED-k NS-ben szenvedő gyermekekre gyakorolt ​​hatásának formális értékelése.

Figyelemre méltó az alacsony piridoxinszint megállapítása a vizsgált gyermekek körében a Kitgum körzet lakosságában, valamint a dél-szudáni Nyugat-Equatoriában vizsgált gyermekek körében, tekintettel a piridoxinfüggő rohamok (PDS) és a piridoxin- reszponzív rohamok. Hunt és munkatársai (1954) írták le először a piridoxinfüggő rohamokat (PDS) (23), amelyek autoszomális recesszív öröklődést mutatnak. A PDS annak köszönhető, hogy a piridoxin hibásan kötődik apoenziméhez, a glutamát-dekarboxilázhoz, amely katalizálja a glutaminsav, a kritikus tápanyag gamma-aminovajsavvá (GABA) való átalakulását, amely egy gátló központi idegrendszeri neurotranszmitter. Az ebből eredő csökkent GABA szint csökkenti a rohamküszöböt, ami kezelhetetlen rohamokhoz vezet (24, 25, 26, 27, Z függelék).

A PDS általában a csecsemőknél nehezen kezelhető rohamként nyilvánul meg, általában a születést követő órákon belül. Klasszikusan többféle klinikai és elektrográfiai rohamot írnak le a PDS-ben szenvedő betegek körében (24, 28, 29, 30). Jellemzőek az elhúzódó görcsrohamok és a status epilepticus visszatérő epizódjai, ismétlődő önkorlátozó eseményekről is beszámoltak, beleértve a részleges rohamokat, generalizált rohamokat, atonikus rohamokat, myoklonus eseményeket és infantilis görcsöket (27, 30, 31).

Az újszülötteknél és csecsemőknél gyakran előforduló atipikus megnyilvánulásokról ismert, hogy a görcsrohamok később, gyermekkorban jelentkeznek, beleértve a 6 évesnél idősebb gyermekeket is (26, 27, 32, 33, 34).

A PDS diagnosztikai szempont az ilyen esetekben a csecsemők körében, amikor a rohamok kezelhetetlenek, és előfordulhat, hogy a hagyományos antikonvulzív szerekkel nem lehet kontrollálni, de klinikailag és elektrográfiailag is reagálnak a piridoxin farmakológiai dózisaira (27, 35).

A B6 terápiás dózisainak vizsgálata (100 mg vagy több piridoxin beadása) olyan csecsemők/gyermekek esetében javasolt, akiknél a szokásos antiepileptikus gyógyszeres (AED) kezelésre nem reagáló, kezelhetetlen görcsrohamok (24, 25, 26, 35, 36, 37, 38). Folyamatos görcsrohamokkal vagy status epilepticus-szal rendelkező csecsemőknél intravénás vagy intramuszkuláris adagolás javasolt a rohamok azonnali megszűnése érdekében, és a klinikai rohamok általában néhány perc vagy óra alatt megszűnnek (29). Ha reagál, a 2-500 mg/nap orális fenntartó adagot (optimálisan 15-18 mg/ttkg/nap, kezdetben 680 mg, majd ezt követően 200 mg/nap) korlátlan ideig be kell tartani (33, 35). A klinikai rohamok általában néhány perc vagy óra alatt megszűnnek. A piridoxin ajánlott napi bevitele (RDA) 0,5 mg csecsemőknek és 2,0 mg felnőtteknek, vagy 50-100 mg piridoxin naponta (38, 39, 40), az adagolás korrekciójával, az egyidejűleg előforduló betegségek és a legnagyobb intellektuális teljesítmény biztosítása érdekében. több mint 500 mg/nap (27, 28, 36, 38, 41). A specifitás azonosításának esélye elvész, ha a piridoxint számos görcsoldó szerrel együtt vagy azt követően adják be (27). Ennek a rendellenességnek az elfogadott kezelése a piridoxin farmakológiai dózisainak napi kiegészítése.

A jelentések szerint az NS-ben szenvedő gyermekek körében előforduló rohamok számos jellemzővel rendelkeznek a PDS-hez, nevezetesen többféle rohamtípus. Az NS azonban nem képviseli a PDS-t tipikus formájában; Az NS és a piridoxin-hiány közötti bármilyen kapcsolat csak a populációban fennálló hiány miatt gyanítható. Két külön-külön Ugandában (2010) és Dél-Szudánban (2011) végzett vizsgálat publikálatlan eredményei azonban azt mutatják, hogy a B6-hiányt ebben a gyermekpopulációban észlelték (mind az esetek, mind a kontrollok esetében), felveti annak lehetőségét, hogy a B6-hiány hozzájárulhat NS. Mivel a teljes populáció, beleértve mind a gyermekeket, mind az NS-ben szenvedő, mind az NS-ben nem szenvedő gyermekeket, úgy tűnik, hogy piridoxinhiányos, a betegség nem tudható be kizárólag a B6-hiánynak; Mindazonáltal fennáll annak a lehetősége, hogy az alacsony B6-szint hozzájárulhat ahhoz, hogy a piridoxinnal végzett kezelési kísérletet javasoljanak, mivel a PDS terápiás diagnosztikai szempont ilyen körülmények között. Mivel az NS-ben szenvedő gyermekek rohamai fokozatosan kezdődnek, és jelentős interiktális periódusokkal időszakosan jelentkeznek, a piridoxin intravénás beadása nem szükséges, és a szájon át történő kiegészítés a legmegfelelőbb. A B6 kezelés biztonságos. Kevés jelentés érkezett a B6-kezelés jelentős mellékhatásairól. Apnoét, letargiát és hipotóniát jelentettek csecsemőknél röviddel a B6 kezelés megkezdése után (Mikati és munkatársai 5 csecsemőből 3-nál), de ezek ritkák (29).

Mivel a PDS diagnózisa a terápiás beavatkozásra adott válaszon alapul, és a kezelés kipróbálását igényli, és az ilyen helyettesítés biztonságos és hatékony kezelést jelenthet a PDS számára, javasoljuk, hogy értékeljük a B6-kiegészítés lehetséges hatékonyságát az NS esetében a következő formában: orális piridoxin-kezelés a rohamok megszüntetésére vagy csökkentésére adott válasz és hatékonyság értékelésére. A piridoxin adagolása 30-50 mg/ttkg/nap, napi egyszeri adagban.

Összefoglalva, úgy tűnik, egyre több adat áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy az NS görcsrohamos rendellenesség, és a jelenlegi kezelési módok némelyike ​​az epilepszia elleni gyógyszerek alkalmazására összpontosít. A legtöbb ilyen betegségben szenvedő ugandai gyermek esetében a jelenlegi standard nem kezeli, vagy nem epizodikus kezelést alkalmaz multivitaminokkal és/vagy antiepileptikumokkal, amelyeket jellemzően pszichiátriai ápolónők adnak be orvosi felügyelet nélkül vagy csak korlátozottan. Ennek a kezelési megközelítésnek a hatékonyságára vonatkozó információk anekdotikus beszámolókon alapulnak, és nem állnak rendelkezésre megbízható, szisztematikusan gyűjtött adatok az adagolásról vagy a gyógyszerhasználat gyakoriságáról. Amellett, hogy nem állnak rendelkezésre tudományos adatok ezeknek a kezelési megközelítéseknek a hatékonyságára vonatkozóan, vannak fontos kérdések, amelyekkel foglalkozni kell az NS-ben szenvedő gyermekeknél az epilepszia elleni gyógyszerek alkalmazásának lehetséges káros hatásaival kapcsolatban. A gondozóktól és a helyi kezelőorvosoktól származó anekdotikus jelentések arra utalnak, hogy az NS rohamok változóan reagálnak a helyileg elérhető epilepszia elleni gyógyszerekre; ez azonban a fent vázolt okok miatt nem bizonyított egyértelműen. Ezen túlmenően a kezelés számos szempontja továbbra is meghatározatlan marad, beleértve azt is, hogy a gyermekek rendszeresen kapnak-e gyógyszereket, kapnak-e súlyonként megfelelő dózisú epilepszia elleni gyógyszereket, vagy elérik-e a gyógyszer terápiás dózisait.

Ezen túlmenően nem világos, hogy az NS-ben szenvedő gyermekek klinikai előnyökhöz jutnak-e, vagy károsítják őket az AED-kezelés. Az NS-ben tapasztalt rohamtípusok természetére vonatkozó ismeretek alapján lehetséges, hogy az NS-t nehéz lesz kezelni a hagyományos AED-megközelítésekkel. Valójában bizonyos antiepileptikumok bizonyos esetekben paradox módon súlyosbíthatnak bizonyos görcsrohamokat (18, 19, 20, 21, 22). Az ilyen exacerbáció különösen igaz az epilepsziás encephalopathiákra. A kriptogén generalizált epilepsziás rendellenességekben szenvedő gyermekek esetében az AED-nátrium-valproát (valproinsav) gyakran hatékonynak bizonyult, kevesebb mellékhatással rendelkezik, mint sok más AED-nek, és a választott gyógyszernek tekintik (42). A valproinsav jelenleg a WHO által ajánlott AED-ként szerepel. A kutatók ezért a piridoxin, a valproinsav, valamint a közösségben jelenleg is alkalmazott AED egyidejű értékelését javasolják NS-ben szenvedő gyermekeknél (fenitoin), és összehasonlítják ezeket a placebo-kontrollos csoportban adott válaszlépésekkel.