Tratamento da Síndrome de Nodding - Um estudo cruzado randomizado, cego e controlado por placebo de piridoxina oral e terapia antiepiléptica convencional, no norte de Uganda - 2012

A Síndrome de Nodding (SN) é descrita como um distúrbio convulsivo epilético e tem sido documentada em várias áreas geográficas da África subsaariana. Jilek et al, 1962, descreveram pela primeira vez várias crianças com ataques de "acenar com a cabeça" em Mahenge, uma região no sul da Tanzânia (1,2,3). Um médico missionário descreveu crianças no sul do Sudão em meados da década de 1990, onde foi observado pela primeira vez nas aldeias Lui e Amadi do condado de East Mundri e na região de Lui no oeste da Equatoria; uma ONG médica relatou a condição à OMS em 1997. Estima-se que 300 casos foram notificados em 2003 nesta região (4, 5). Winkler et al., usando dados da Tanzânia, forneceram uma classificação clínica de convulsões, semiologia e aspectos socioculturais sugerindo que era uma síndrome (referida como "síndrome do aceno de cabeça") e uma forma de epilepsia (6, 7). Em 2008 e 2009, relatos de uma doença consistente com NS foram relatados nos distritos de Kitgum e Pader, no norte de Uganda. Kaiser et al, em 2009, referiram-se ao fenômeno de balançar a cabeça como possivelmente constituindo uma característica de uma síndrome epiléptica causada por O. volvulus (8).

As descrições das características do NS parecem semelhantes entre os relatórios (Apêndice A). O aceno de cabeça é freqüentemente descrito como ocorrendo em resposta a algum estímulo, sendo frequentemente a presença de alimentos ou a exposição ao frio (4, 5, 6, 7). O nodding consiste em balançar ou balançar a cabeça repetitivamente, às vezes associado à perda do tônus ​​muscular no tronco e nas extremidades superiores (6, 7). A consciência pode ou não ser prejudicada durante os episódios de assentimento. A síndrome foi descrita como progressiva, com deterioração neurológica gradual e desenvolvimento de tipos adicionais de convulsão, regressão do desenvolvimento, declínio cognitivo e, às vezes, resultando em ferimentos graves ou morte devido a quedas acidentais em incêndios ou poços durante os episódios de convulsão. O tratamento com medicamentos antiepilépticos convencionais tem sido relatado para resultar em alguma melhora sintomática tanto do aceno como de outros tipos de convulsão. Os profissionais de saúde no sul do Sudão relatam que as crianças que iniciam o tratamento cedo e regularmente têm convulsões com menos frequência (9).

A causa da SN é desconhecida. Vários fatores e exposições foram postulados como causadores de NS, incluindo exposição a munições, história prévia de infecção por sarampo, consumo de carne de babuíno e sorgo e outros. Duas investigações de caso-controle recentes, uma realizada entre crianças com SN em Uganda durante 2009-2010 e outra realizada no sul do Sudão em 2011 (abaixo) não apoiaram essas associações. Um fator de risco que parece demonstrar consistentemente uma associação com NS é a evidência de infecção, passada ou presente, com o parasita microfilarial Onchocerca volvulus, ou um parasita microfilarial semelhante que apresenta reação cruzada sorológica com Onchocerca. O. volvulus é transmitido por borrachudos. A manifestação clínica da oncocercose é principalmente ocular, com perda de visão resultante devido a ceratite inflamatória ("cegueira dos rios"). Uma associação significativa de NS com a detecção de microfilárias de O. volvulus em fragmentos de pele foi observada em uma investigação de caso-controle no Sudão em 2001 - 2002 e em uma avaliação na Tanzânia (84% de 62 crianças com SN tinham microfilárias ou O. volvulus ácido nucleico em recortes de pele). Vários estudos e revisões identificaram uma associação entre oncocercose e epilepsia em geral (5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 44, 46). Uma alta prevalência de distúrbios convulsivos em áreas endêmicas de oncocercose foi observada em Western Equatoria em 1946.

Nas investigações da OMS conduzidas no sul do Sudão no final de 2001, a positividade do corte de pele e cargas mais altas de microfilárias de O. volvulus foram encontradas em crianças com SN quando comparadas a crianças sem a condição, consistente com observações semelhantes de uma possível associação entre convulsões e oncocercose de outros estudos (5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 44, 46). Estas e as investigações subsequentes em 2002 pela OMS não conseguiram identificar quaisquer poluentes ambientais, agentes químicos ou toxinas alimentares, nem vários agentes infecciosos, como possíveis causas das convulsões. O EEG das 31 crianças avaliadas mostrou encefalopatia epiléptica progressiva.

Em dezembro de 2009, uma equipe dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos auxiliou o Ministério da Saúde de Uganda e a OMS na investigação da ocorrência de SN nas regiões de Kitgum/Pader no norte de Uganda. Um total de 51 casos com NS relatados e 93 controles familiares ou amigos foram identificados para a investigação de controle de caso e, adicionalmente, 23 indivíduos com SN relatados foram incluídos em uma série de casos que foram submetidos a avaliações médicas e neurológicas completas.

Dados não publicados da avaliação demonstraram que a SN é um distúrbio convulsivo e que os episódios de assentimento são devidos a convulsões atônicas, resultando em perda de tônus ​​associada a alterações no eletroencefalograma (EEG), incluindo vários outros tipos de convulsão clínica e subclínica. Os dados de vigilância mostraram que a prevalência de NS em partes da região de Kitgum é muitas vezes maior do que seria esperado para formas comparáveis ​​de epilepsia, com base em dados da América do Norte e Europa.

Na investigação de caso-controle, enquanto a positividade do fragmento de pele para a presença de microfilárias de O. volvulus não foi associada aos casos de SN, a soropositividade para anticorpos para O. volvulus foi, com 95% dos casos positivos para sorologia de oncocercose em comparação com 54% dos controles (p=0,03). A investigação também mostrou baixos níveis séricos de vitamina B6 (piridoxina) (

O Ministério da Saúde, Governo do Sudão do Sul (MoH-GoSS), investigou a NS no campo de pessoas deslocadas internamente (IDP) de Witto em Witto Payam, no oeste da Equatória, em setembro de 2010. Foi registrado um total de 96 casos, a maioria na faixa etária de 5 a 20 anos (maior na faixa etária de 10 a 15 anos). Assentindo com a cabeça, convulsões parciais tônico-clônicas com generalização secundária e convulsões generalizadas foram relatadas. Com base nas duas últimas investigações e nos dados disponíveis, concluiu-se que a SN é uma forma de epilepsia com causas ainda obscuras (9).

Em maio e junho de 2011, uma equipe do CDC auxiliou o Ministério da Saúde do Sudão do Sul e a OMS em uma investigação de SN no Estado da Equatoria Ocidental no Sudão do Sul. Um total de 38 pares de caso-controle pareados por idade e vila foram identificados para a investigação de caso-controle e, separadamente, 25 indivíduos com SN relatados foram incluídos em uma série de casos e submetidos a avaliações médicas e neurológicas completas (17). Os achados desta investigação foram consistentes com os achados não publicados das investigações em Uganda em 2009-10, com a causa da síndrome de Nodding permanecendo desconhecida.

Atualmente, os pais e cuidadores de crianças com SN relatam que as crianças respondem diferentemente aos medicamentos antiepilépticos (DAEs) disponíveis localmente; alguns relatando que há uma resposta e outros não. Esses DAEs disponíveis localmente incluem carbamazepina, fenitoína, fenobarbitona e valproato. No entanto, essa informação é anedótica e ainda não está claro se as crianças recebem medicamentos regularmente, quais doses são administradas ou aderidas ou se atingem níveis terapêuticos de DAEs. Os investigadores, portanto, propõem adicionalmente dois braços de tratamento com DAE com terapia antiepiléptica convencional, incluindo valproato de sódio e fenitoína, a fim de validar a resposta relatada aos medicamentos antiepilépticos convencionais.

Com base nas investigações feitas até agora, as crianças com SN parecem sofrer de vários tipos de crises clínicas e eletrográficas, incluindo crises tônico-clônicas generalizadas, complexas parciais, ausência atípica e crises atônicas. As convulsões são classificadas como parciais generalizadas e não classificadas com base nas características clínicas e achados eletroencefalográficos associados (Apêndice Y). Existem muitas causas para convulsões, incluindo infecciosas, metabólicas, medicamentosas, genéticas, nutricionais, endócrinas e traumáticas. Em alguns casos, a etiologia não é conhecida e as crises são referidas como idiopáticas ou criptogênicas. Atualmente, como a etiologia da SN não foi identificada, as crianças sofrem de vários tipos diferentes de convulsão e muitas crianças apresentam comprometimento cognitivo, a SN pode ser considerada uma forma de encefalopatia epiléptica criptogênica. Isso é importante porque tais epilepsias podem ser muito difíceis de controlar com AEDs padrão e, em alguns casos, podem ser exacerbadas com certos AEDs (por exemplo, carbamazepina) (18, 19, 20, 21, 22). Assim, uma avaliação formal dos efeitos dos AEDs em crianças com SN é importante.

O achado de baixos níveis de piridoxina entre as crianças avaliadas, na população do distrito de Kitgum, bem como nas crianças avaliadas em Western Equatoria no Sudão do Sul é notável, à luz de uma condição conhecida como convulsões dependentes de piridoxina (PDS) e piridoxina-dependentes. convulsões responsivas. Hunt et al, (1954) primeiro descreveu as crises dependentes de piridoxina (PDS) (23) com uma herança autossômica recessiva. A PDS ocorre devido à ligação defeituosa da piridoxina à sua apoenzima, a glutamato descarboxilase, que catalisa a conversão do ácido glutâmico, um nutriente crítico, em ácido gama-aminobutírico (GABA), um neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. Os níveis reduzidos de GABA resultantes diminuem o limiar convulsivo, levando a convulsões intratáveis ​​(24, 25,26, 27, apêndice Z).

A PDS geralmente se manifesta em bebês como convulsões intratáveis, geralmente começando horas após o nascimento. Classicamente, vários tipos de crises clínicas e eletrográficas são descritos entre indivíduos com PDS (24, 28, 29, 30). Convulsões prolongadas e episódios recorrentes de estado de mal epiléptico são típicos, também são relatados eventos autolimitados recorrentes, incluindo convulsões parciais, convulsões generalizadas, convulsões atônicas, eventos mioclônicos e espasmos infantis (27, 30, 31).

Comumente observadas em neonatos e lactentes, sabe-se que as apresentações atípicas ocorrem com início de convulsão mais tarde na infância, incluindo relato em uma criança de 6 anos (26, 27, 32, 33, 34).

A PDS é uma consideração diagnóstica em tais casos entre lactentes quando as convulsões são intratáveis ​​e podem não ser controladas com anticonvulsivantes convencionais, mas que respondem clínica e eletrograficamente a doses farmacológicas de piridoxina (27, 35).

Um teste de doses terapêuticas de B6 (administração de 100 mg ou mais de piridoxina) é indicado em lactentes/crianças com convulsões intratáveis ​​que não respondem ao tratamento padrão com drogas antiepilépticas (DAE) (24, 25, 26, 35, 36, 37, 38). A administração intravenosa ou intramuscular é recomendada em lactentes com convulsões contínuas ou estado de mal epiléptico, a fim de alcançar a resolução imediata das convulsões e as convulsões clínicas geralmente cessam em alguns minutos a horas (29). Se responsivo, a dose de manutenção oral de 2-500 mg/dia PO (15-18 mg/kg/dia idealmente e às vezes até 680 mg inicialmente e 200 mg/dia subsequentemente) deve ser seguida indefinidamente (33, 35). As convulsões clínicas geralmente cessam ao longo de vários minutos a horas. A dose diária recomendada (RDA) para piridoxina é de 0,5 mg para lactentes e 2,0 mg para adultos ou 50-100 mg de piridoxina por dia (38, 39, 40) com ajuste de dose para idade, doenças intercorrentes e para permitir maior desempenho intelectual, mas não superior a 500 mg/dia (27, 28, 36, 38, 41). A chance de identificar a especificidade é perdida se a piridoxina for administrada juntamente ou após muitos medicamentos anticonvulsivantes (27). A suplementação diária com doses farmacológicas de piridoxina é o tratamento aceito para esse distúrbio.

As convulsões relatadas como ocorrendo entre crianças com SN parecem compartilhar várias características com PDS, ou seja, múltiplos tipos de convulsão. No entanto, NS não representa PDS em sua forma típica; qualquer relação entre SN e deficiência de piridoxina só é suspeitada à luz da presença da deficiência na população. No entanto, descobertas não publicadas de duas investigações realizadas separadamente em Uganda (2010) e no Sudão do Sul (2011) mostram que a deficiência de B6 foi observada entre essa população de crianças (casos e controles) levanta a possibilidade de um papel contributivo da deficiência de B6 na NS. Uma vez que toda a população, incluindo crianças com e sem SN, parece ser deficiente em piridoxina, a doença não pode ser atribuída apenas à deficiência de B6; no entanto, permanece a possibilidade de que níveis baixos de B6 possam ser um fator contributivo e, portanto, um ensaio de tratamento com piridoxina é proposto porque a PDS é uma consideração diagnóstica terapêutica em tais situações. Como as convulsões em crianças com SN parecem ter um início gradual e são intermitentes com períodos interictais significativos, a administração intravenosa de piridoxina não é necessária e a suplementação oral será mais apropriada. O tratamento com B6 é seguro. Existem poucos relatos de efeitos colaterais significativos do tratamento com B6. Apnéia, letargia e hipotonia entre bebês logo após o início do B6 foram relatados (3 de 5 bebês por Mikati, et al), mas estes são raros (29).

Uma vez que o diagnóstico de PDS é baseado em uma resposta à intervenção terapêutica e requer uma tentativa de tratamento, e tal substituição pode fornecer um tratamento seguro e eficaz para PDS, propomos avaliar a possível eficácia da suplementação de B6 para SN na forma de tratamento com piridoxina oral para avaliar a resposta e eficácia na cessação ou redução das convulsões. A dosagem de piridoxina é de 30 - 50 mg/kg/dia em dose única diária.

Em resumo, parece haver dados crescentes de que a SN é um distúrbio convulsivo e algumas das várias abordagens de tratamento atuais têm se concentrado no uso de medicamentos antiepilépticos. Para a maioria das crianças ugandenses com esse distúrbio, o padrão atual é nenhum tratamento ou tratamento episódico com multivitaminas e/ou medicamentos antiepilépticos, que geralmente são administrados por enfermeiras psiquiátricas sem supervisão médica ou com supervisão limitada. As informações sobre a eficácia dessa abordagem de tratamento são baseadas em relatos anedóticos e não há dados confiáveis ​​coletados sistematicamente sobre a dosagem ou a frequência do uso de medicamentos. Além da falta de dados científicos sobre a eficácia dessas abordagens de tratamento, há questões importantes que precisam ser abordadas em relação aos possíveis efeitos adversos do uso de medicamentos antiepilépticos em crianças com SN. Relatos anedóticos de cuidadores e médicos assistentes locais sugerem que as convulsões NS parecem responder de forma variável a drogas antiepilépticas disponíveis localmente; no entanto, pelos motivos descritos acima, isso não foi claramente demonstrado. Além disso, vários aspectos do tratamento permanecem indeterminados, incluindo se as crianças recebem medicamentos regularmente, recebem doses apropriadas de drogas antiepilépticas por peso ou estão atingindo doses terapêuticas de drogas.

Além disso, não está claro se as crianças com SN estão obtendo benefícios clínicos ou se estão sendo prejudicadas pelo tratamento com DAE. Dado o conhecimento sobre a natureza dos tipos de convulsão observados na SN, é possível que seja difícil lidar com a NS com abordagens convencionais de DEA. De fato, certos medicamentos antiepilépticos podem, em alguns casos, exacerbar paradoxalmente certas condições convulsivas (18, 19, 20, 21, 22). Tal exacerbação é particularmente verdadeira em encefalopatias epilépticas. Para crianças com distúrbios epilépticos generalizados criptogênicos, o DAE valproato de sódio (ácido valpróico) mostrou-se frequentemente eficaz, tem menos efeitos colaterais do que muitos outros AEDs e é considerado o medicamento de escolha (42). O ácido valpróico está atualmente listado como um DAE recomendado pela OMS. Os investigadores, portanto, propõem uma avaliação simultânea de piridoxina, ácido valpróico, bem como um AED que está sendo utilizado atualmente na comunidade para crianças com SN (fenitoína) e compará-los com a resposta, se houver, a um grupo de intervenção controlado por placebo.