Behandlung des Nicksyndroms – eine randomisierte, verblindete, placebokontrollierte Crossover-Studie mit oralem Pyridoxin und konventioneller antiepileptischer Therapie in Norduganda – 2012

Das Nodding-Syndrom (NS) wird als epileptische Anfallserkrankung beschrieben und wurde in verschiedenen geografischen Gebieten Afrikas südlich der Sahara dokumentiert. Jilek et al., 1962, beschrieben erstmals mehrere Kinder mit „nickenden Kopf“-Anfällen in Mahenge, einer Region im Süden Tansanias (1,2,3). Ein Missionsarzt beschrieb Mitte der 1990er Jahre Kinder im Südsudan, wo es erstmals in den Dörfern Lui und Amadi im Kreis East Mundri und in der Region Lui im ​​Westen Equatorias festgestellt wurde; eine medizinische NGO meldete den Zustand dann 1997 der WHO. Aus dieser Region wurden 2003 schätzungsweise 300 Fälle gemeldet (4, 5). Winkler et al. lieferten anhand von Daten aus Tansania eine klinische Klassifikation von Anfällen, Semiologie und soziokulturellen Aspekten, die darauf hindeuteten, dass es sich um ein Syndrom (als „Kopfnick-Syndrom“ bezeichnet) und eine Form von Epilepsie handelte (6, 7). In den Jahren 2008 und 2009 wurde in den Distrikten Kitgum und Pader im Norden Ugandas über eine mit NS vereinbare Krankheit berichtet. Kaiser et al. haben 2009 das Phänomen des Kopfnickens als mögliches Merkmal eines durch O. volvulus verursachten epileptischen Syndroms bezeichnet (8).

Die Beschreibungen der Merkmale von NS scheinen in den Berichten ähnlich zu sein (Anhang A). Nicken wird häufig als Reaktion auf einen Stimulus beschrieben, wobei es sich häufig um das Vorhandensein von Nahrung oder Kälte handelt (4, 5, 6, 7). Das Nicken besteht aus wiederholtem Wackeln oder Nicken des Kopfes, manchmal verbunden mit einem Verlust des Muskeltonus im Rumpf und in den oberen Extremitäten (6, 7). Das Bewusstsein kann während der Nickepisoden beeinträchtigt sein oder auch nicht. Das Syndrom wurde als fortschreitend beschrieben, mit allmählicher neurologischer Verschlechterung und Entwicklung zusätzlicher Anfallstypen, Entwicklungsrückgang, kognitivem Rückgang und Berichten zufolge manchmal mit schweren Verletzungen oder Tod, beides aufgrund versehentlicher Stürze in Feuer oder Brunnen während der Anfallsepisoden. Es wurde anekdotisch berichtet, dass die Behandlung mit konventionellen Antiepileptika zu einer gewissen symptomatischen Verbesserung sowohl des Nickens als auch anderer Anfallsarten führt. Gesundheitspersonal im Südsudan berichtet, dass Kinder, die früh und regelmäßig mit der Behandlung beginnen, seltener Anfälle haben (9).

Die Ursache von NS ist unbekannt. Verschiedene Faktoren und Expositionen wurden postuliert, um NS zu verursachen, einschließlich der Exposition gegenüber Munition, Maserninfektionen in der Vorgeschichte, Verzehr von Pavianfleisch und Sorghum und andere. Zwei kürzlich durchgeführte Fallkontrolluntersuchungen, eine unter Kindern mit NS in Uganda zwischen 2009 und 2010 und eine weitere im Jahr 2011 im Südsudan (unten), haben diese Assoziationen nicht unterstützt. Ein Risikofaktor, der durchgängig einen Zusammenhang mit NS zu zeigen scheint, ist der Nachweis einer früheren oder gegenwärtigen Infektion mit dem mikrofilariellen Parasiten Onchocerca volvulus oder einem ähnlichen mikrofilariellen Parasiten, der serologisch kreuzreaktiv mit Onchocerca ist. O. volvulus wird durch Kriebelmücken übertragen. Die klinische Manifestation der Onchozerkose ist hauptsächlich okular, mit resultierendem Sehverlust aufgrund einer entzündlichen Keratitis ("Flussblindheit"). Eine signifikante Assoziation von NS mit dem Nachweis von O. volvulus-Mikrofilarien in Hautschnitten wurde in einer Fall-Kontroll-Untersuchung im Sudan in den Jahren 2001–2002 und in einer Bewertung in Tansania beobachtet (84 % von 62 Kindern mit NS hatten Mikrofilarien oder O. volvulus Nukleinsäure in Hautschnitten). Verschiedene Studien und Reviews haben einen Zusammenhang zwischen Onchozerkose und Epilepsie im Allgemeinen identifiziert (5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 44, 46). Eine hohe Prävalenz von Anfallsleiden in endemischen Gebieten der Onchozerkose wurde 1946 in Western Equatoria festgestellt.

In den Ende 2001 im Südsudan durchgeführten WHO-Untersuchungen wurden bei Kindern mit NS im Vergleich zu Kindern ohne diese Erkrankung Hautschnipsel-Positivität und höhere Mikrofilarienbelastungen von O. volvulus festgestellt, was mit ähnlichen Beobachtungen eines möglichen Zusammenhangs zwischen Krampfanfällen und Onchozerkose übereinstimmt andere Studien (5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 44, 46). Diese und spätere Untersuchungen der WHO im Jahr 2002 konnten weder Umweltschadstoffe, chemische Wirkstoffe oder Lebensmittelgifte noch mehrere Infektionserreger als mögliche Ursachen für die Anfälle identifizieren. Das EEG von 31 untersuchten Kindern zeigte eine progressive epileptische Enzephalopathie.

Im Dezember 2009 unterstützte ein Team der US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) das ugandische Gesundheitsministerium und die WHO bei der Untersuchung des Vorkommens von NS in den Regionen Kitgum / Pader im Norden Ugandas. Insgesamt 51 Fälle mit gemeldeter NS und 93 Haushalts- oder Freundeskontrollpersonen wurden für die Fallkontrolluntersuchung identifiziert, und zusätzlich wurden 23 Probanden mit gemeldeter NS in eine Fallserie aufgenommen, die gründlichen medizinischen und neurologischen Untersuchungen unterzogen wurde.

Unveröffentlichte Daten aus der Bewertung zeigten, dass NS eine Anfallserkrankung ist und dass die Nickepisoden auf atonische Anfälle zurückzuführen sind, die zu einem Tonusverlust führen, der mit Veränderungen im Elektroenzephalogramm (EEG) verbunden ist, einschließlich mehrerer anderer klinischer und subklinischer Anfallsarten. Die Überwachungsdaten zeigten, dass die Prävalenz von NS in Teilen der Region Kitgum um ein Vielfaches höher ist als für vergleichbare Epilepsieformen zu erwarten wäre, basierend auf Daten aus Nordamerika und Europa.

In der Fall-Kontroll-Untersuchung war zwar Hautschnipsel-Positivität für das Vorhandensein von O. volvulus-Mikrofilarien nicht mit NS-Fällen assoziiert, aber Seropositivität für Antikörper gegen O. volvulus war mit 95 % der Fälle positiv für Onchozerkose-Serologie, verglichen mit 54 % der Kontrollen (p = 0,03). Die Untersuchung zeigte auch niedrige Serumspiegel von Vitamin B6 (Pyridoxin) (

Das Gesundheitsministerium der südsudanesischen Regierung (MoH-GoSS) führte im September 2010 weitere Untersuchungen auf NS im Witto-Lager für Binnenvertriebene (IDP) in Witto Payam im Westen Äquatorias durch. Insgesamt wurden 96 Fälle registriert, die meisten im Alter zwischen 5 und 20 Jahren (am höchsten in der Altersgruppe 10 bis 15 Jahre). Kopfnicken, tonisch-klonische partielle Anfälle mit sekundärer Generalisierung und generalisierte Anfälle wurden berichtet. Basierend auf den letzten beiden Untersuchungen und verfügbaren Daten wurde der Schluss gezogen, dass NS eine Form der Epilepsie ist, deren Ursachen unklar bleiben (9).

Im Mai und Juni 2011 unterstützte ein Team der CDC das südsudanesische Gesundheitsministerium und die WHO bei einer Untersuchung von NS im Bundesstaat Western Equatoria im Südsudan. Insgesamt 38 nach Alter und Dorf abgeglichene Fall-Kontroll-Paare wurden für die Fall-Kontroll-Untersuchung identifiziert, und separat wurden 25 Probanden mit berichteter NS in eine Fallserie aufgenommen und gründlichen medizinischen und neurologischen Untersuchungen unterzogen (17). Die Ergebnisse dieser Untersuchung stimmten mit den unveröffentlichten Ergebnissen von Untersuchungen in Uganda in den Jahren 2009-10 überein, wobei die Ursache des Nodding-Syndroms weiterhin unbekannt bleibt.

Derzeit berichten Eltern und Betreuer von Kindern mit NS, dass Kinder unterschiedlich auf lokal verfügbare Antiepileptika (AEDs) ansprechen; Einige berichten, dass es eine Antwort gibt, andere nicht. Diese lokal erhältlichen Antiepileptika umfassen Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbiton und Valproat. Diese Informationen sind jedoch anekdotisch und es bleibt unklar, ob Kinder regelmäßig Medikamente erhalten, welche Dosen verabreicht oder eingehalten werden oder ob sie therapeutische AED-Spiegel erreichen. Die Prüfärzte schlagen daher zusätzlich zwei AED-Behandlungsarme mit konventioneller Antiepileptika-Therapie einschließlich Natriumvalproat und Phenytoin vor, um das berichtete Ansprechen auf konventionelle Antiepileptika zu validieren.

Basierend auf den bisherigen Untersuchungen scheinen Kinder mit NS an mehreren klinischen und elektrografischen Anfallstypen zu leiden, darunter generalisierte tonisch-klonische, partielle komplexe, atypische Abwesenheit und atonische Anfälle. Anfälle werden basierend auf den klinischen Merkmalen und den damit verbundenen elektroenzephalographischen Befunden als partiell generalisiert und nicht klassifiziert (Anhang Y). Es gibt viele Ursachen für Anfälle, einschließlich infektiöser, metabolischer, medikamentöser, genetischer, ernährungsbedingter, endokriner und traumatischer Natur. In einigen Fällen ist eine Ätiologie nicht bekannt, und die Anfälle werden als idiopathisch oder kryptogen bezeichnet. Da derzeit keine Ätiologie für NS identifiziert wurde, die Kinder an mehreren verschiedenen Anfallstypen leiden und viele Kinder eine kognitive Beeinträchtigung aufweisen, könnte NS als eine Form der kryptogenen epileptischen Enzephalopathie angesehen werden. Dies ist wichtig, da solche Epilepsien mit Standard-AEDs sehr schwer zu kontrollieren sind und in einigen Fällen durch bestimmte AEDs (z. B. Carbamazepin) verschlimmert werden können (18, 19, 20, 21, 22). Daher ist eine formelle Bewertung der Auswirkungen von AEDs auf Kinder mit NS wichtig.

Der Befund niedriger Pyridoxinspiegel bei untersuchten Kindern, in der Bevölkerung des Kitgum-Distrikts sowie bei Kindern, die in Western Equatoria im Südsudan untersucht wurden, ist bemerkenswert angesichts einer Erkrankung, die als pyridoxinabhängige Anfälle (PDS) und pyridoxin-abhängige Anfälle bekannt ist. ansprechende Anfälle. Hunt et al. (1954) beschrieben zuerst pyridoxinabhängige Anfälle (PDS) (23) mit autosomal-rezessiver Vererbung. PDS ist auf eine fehlerhafte Bindung von Pyridoxin an sein Apoenzym Glutamatdecarboxylase zurückzuführen, das die Umwandlung von Glutaminsäure, einem kritischen Nährstoff, in Gamma-Aminobuttersäure (GABA), einen hemmenden Neurotransmitter des zentralen Nervensystems, katalysiert. Die daraus resultierenden reduzierten GABA-Spiegel senken die Anfallsschwelle, was zu hartnäckigen Anfällen führt (24, 25, 26, 27, Anhang Z).

PDS manifestiert sich bei Säuglingen häufig als hartnäckige Anfälle, die im Allgemeinen innerhalb von Stunden nach der Geburt beginnen. Klassischerweise werden mehrere Arten von klinischen und elektrografischen Anfällen bei Personen mit PDS beschrieben (24, 28, 29, 30). Anhaltende Anfälle und rezidivierende Episoden des Status epilepticus sind typisch, außerdem wird über rezidivierende selbstlimitierende Ereignisse einschließlich partieller Anfälle, generalisierter Anfälle, atonischer Anfälle, myoklonischer Ereignisse und infantiler Spasmen berichtet (27, 30, 31).

Es ist bekannt, dass atypische Symptome, die häufig bei Neugeborenen und Säuglingen beobachtet werden, mit später in der Kindheit einsetzenden Anfällen auftreten, einschließlich eines Berichts bei einem Kind im Alter von 6 Jahren (26, 27, 32, 33, 34).

PDS ist eine diagnostische Überlegung in solchen Fällen bei Säuglingen, wenn die Anfälle hartnäckig sind und möglicherweise nicht mit herkömmlichen Antikonvulsiva kontrolliert werden können, die aber sowohl klinisch als auch elektrografisch auf pharmakologische Dosen von Pyridoxin ansprechen (27, 35).

Ein Versuch mit therapeutischen Dosen von B6 (Verabreichung von 100 mg oder mehr Pyridoxin) ist bei Säuglingen/Kindern mit hartnäckigen Anfällen indiziert, die auf eine Standardbehandlung mit Antiepileptika (AED) nicht ansprechen (24, 25, 26, 35, 36, 37, 38). Bei Säuglingen mit anhaltenden Anfällen oder Status epilepticus wird eine intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung empfohlen, um eine sofortige Auflösung der Anfälle zu erreichen, und klinische Anfälle klingen im Allgemeinen nach einigen Minuten bis Stunden ab (29). Bei Ansprechen muss eine orale Erhaltungsdosis von 2–500 mg/Tag PO (15–18 mg/kg/Tag optimal und manchmal bis zu 680 mg anfänglich und 200 mg/Tag anschließend) auf unbestimmte Zeit befolgt werden (33, 35). Klinische Anfälle hören im Allgemeinen über mehrere Minuten bis Stunden auf. Die empfohlene Tagesdosis (RDA) für Pyridoxin beträgt 0,5 mg für Säuglinge und 2,0 mg für Erwachsene oder 50-100 mg Pyridoxin pro Tag (38, 39, 40) mit Dosisanpassung für Alter, interkurrente Erkrankungen und um höchste geistige Leistungsfähigkeit zu ermöglichen, jedoch nicht über 500 mg/Tag (27, 28, 36, 38, 41). Die Möglichkeit, die Spezifität zu identifizieren, geht verloren, wenn Pyridoxin zusammen mit oder nach vielen Antikonvulsiva verabreicht wird (27). Die tägliche Supplementierung mit pharmakologischen Dosen von Pyridoxin ist die akzeptierte Behandlung für diese Störung.

Die Anfälle, von denen berichtet wird, dass sie bei Kindern mit NS auftreten, scheinen mehrere Merkmale mit PDS gemeinsam zu haben, nämlich mehrere Anfallsarten. NS repräsentiert jedoch nicht PDS in seiner typischen Form; ein Zusammenhang zwischen NS und Pyridoxinmangel wird nur im Hinblick auf das Vorhandensein des Mangels in der Bevölkerung vermutet. Unveröffentlichte Ergebnisse aus zwei Untersuchungen, die separat in Uganda (2010) und im Südsudan (2011) durchgeführt wurden, zeigen jedoch, dass ein Mangel an B6 bei dieser Kinderpopulation (beide Fälle und Kontrollen) festgestellt wurde, was die Möglichkeit einer mitwirkenden Rolle des B6-Mangels erhöht NS. Da die gesamte Bevölkerung, einschließlich Kinder mit und ohne NS, einen Pyridoxinmangel zu haben scheint, kann die Krankheit nicht allein auf einen B6-Mangel zurückgeführt werden; Es bleibt jedoch die Möglichkeit, dass niedrige B6-Spiegel ein beitragender Faktor sein könnten, und daher wird ein Behandlungsversuch mit Pyridoxin vorgeschlagen, da PDS in solchen Situationen eine therapeutische diagnostische Überlegung ist. Da die Anfälle bei Kindern mit NS einen allmählichen Beginn zu haben scheinen und intermittierend mit erheblichen interiktalen Perioden auftreten, ist eine intravenöse Verabreichung von Pyridoxin nicht erforderlich, und eine orale Supplementierung ist am geeignetsten. B6-Behandlung ist sicher. Es gibt nur wenige Berichte über signifikante Nebenwirkungen der B6-Behandlung. Apnoe, Lethargie und Hypotonie bei Säuglingen kurz nach Beginn der Einnahme von B6 wurden berichtet (3 von 5 Säuglingen von Mikati, et al), aber diese sind selten (29).

Da die Diagnose von PDS auf einer Reaktion auf die therapeutische Intervention basiert und einen Behandlungsversuch erfordert und ein solcher Ersatz eine sichere, wirksame Behandlung für PDS darstellen kann, schlagen wir vor, die mögliche Wirksamkeit einer B6-Ergänzung für NS in der Form zu bewerten der oralen Behandlung mit Pyridoxin, um das Ansprechen und die Wirksamkeit bei der Beendigung oder Verringerung von Anfällen zu bewerten. Die Dosierung für Pyridoxin beträgt 30 - 50 mg/kg/Tag in einer einzelnen Tagesdosis.

Zusammenfassend scheint es immer mehr Daten zu geben, dass NS eine Anfallserkrankung ist, und einige der verschiedenen aktuellen Behandlungsansätze haben sich auf die Verwendung von Antiepileptika konzentriert. Für die meisten ugandischen Kinder mit dieser Störung ist der derzeitige Standard keine Behandlung oder episodische Behandlung mit Multivitaminen und/oder antiepileptischen Medikamenten, die typischerweise von psychiatrischen Krankenschwestern ohne oder mit begrenzter ärztlicher Aufsicht verabreicht werden. Informationen über die Wirksamkeit dieses Behandlungsansatzes beruhen auf anekdotischen Berichten, und es gibt keine zuverlässigen systematisch gesammelten Daten über Dosierung oder Häufigkeit der Medikamenteneinnahme. Neben dem Mangel an wissenschaftlichen Daten zur Wirksamkeit dieser Behandlungsansätze müssen wichtige Fragen zu möglichen Nebenwirkungen der Anwendung von Antiepileptika bei Kindern mit NS beantwortet werden. Anekdotische Berichte von Pflegekräften und behandelnden Ärzten vor Ort deuten darauf hin, dass NS-Anfälle unterschiedlich auf lokal verfügbare Antiepileptika zu reagieren scheinen; jedoch wurde dies aus den oben genannten Gründen nicht eindeutig nachgewiesen. Darüber hinaus bleiben mehrere Aspekte der Behandlung unbestimmt, einschließlich, ob Kinder regelmäßig Medikamente erhalten, angemessene Dosen von Antiepileptika pro Gewicht erhalten oder therapeutische Dosen des Medikaments erreichen.

Außerdem ist nicht klar, ob die Kinder mit NS von der AED-Behandlung klinisch profitieren oder geschädigt werden. Angesichts des Wissens über die Art der bei NS beobachteten Anfallstypen ist es möglich, dass NS mit herkömmlichen AED-Ansätzen schwer zu behandeln ist. Tatsächlich können bestimmte antiepileptische Medikamente in einigen Fällen paradoxerweise bestimmte Anfallsleiden verschlimmern (18, 19, 20, 21, 22). Eine solche Exazerbation gilt insbesondere bei epileptischen Enzephalopathien. Bei Kindern mit kryptogenen generalisierten epileptischen Erkrankungen hat sich das AED Natriumvalproat (Valproinsäure) als häufig wirksam erwiesen, hat weniger Nebenwirkungen als viele andere AEDs und gilt als Mittel der Wahl (42). Valproinsäure wird derzeit von der WHO als empfohlenes Antiepileptikum aufgeführt. Die Forscher schlagen daher eine gleichzeitige Bewertung von Pyridoxin, Valproinsäure sowie eines AED vor, das derzeit in der Gemeinde für Kinder mit NS (Phenytoin) verwendet wird, und vergleichen sie mit der Reaktion, falls vorhanden, auf eine Placebo-kontrollierte Interventionsgruppe.