Una encuesta sobre el éxito de la eliminación de inhibidores mediante la selección individualizada de concentrados y la ITI controlada
Una encuesta sobre el éxito de la eliminación de inhibidores mediante la selección individualizada de concentrados y la inducción de inmunotolerancia (ITI) controlada (dosis alta)
Este programa de investigación se inicia para evaluar y documentar datos sobre el éxito de ITI en 300 pacientes con hemofilia A con inhibidores de FVIII recién desarrollados o ya existentes (también pacientes que podrían haber fallado potencialmente en ITI anteriores), que serán tratados con ITI, preferiblemente dosis altas basadas en la selección de productos individualizados, con el fin de mejorar el manejo de esta complicación potencialmente devastadora del tratamiento de la hemofilia.
Para investigar el papel de las pruebas in vitro en la tasa de éxito de ITI individual en pacientes sometidos a ITI, las muestras de plasma inhibidor se pueden analizar frente a diferentes concentrados de FVIII mediante las siguientes pruebas in vitro: selección de lotes, ensayo de generación de trombina (TGA), generación de trombina Prueba (TGT) para monitorear la eficacia de FVIII, mapeo de epítopos, subclases de IgG específicas para FVIII, inmunogenotipificación.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Como resultado de muchos avances tecnológicos en las últimas dos décadas, los concentrados actuales de factor VIII (FVIII) (tanto derivados de plasma como productos recombinantes) se consideran muy seguros en términos de seguridad patógena.
El desarrollo de inhibidores contra el FVIII o el factor IX (FIX) se considera una complicación importante durante la terapia de reemplazo de los hemofílicos.
Los estudios prospectivos de pacientes no tratados previamente (PUP) han sugerido que los inhibidores se desarrollan en hasta el 33 % de los pacientes con hemofilia A de moderada a grave. Se utilizan varias estrategias para controlar las hemorragias en estos pacientes, p. tratamiento con dosis altas de concentrados de FVIII, tratamiento con concentrado de complejo de protrombina activada (CCPa) o tratamiento con factor VII activado (FVIIa).
La inducción de tolerancia inmunológica (ITI) para erradicar los inhibidores en pacientes que padecían un inhibidor del FVIII con tratamiento a dosis altas de FVIII fue reportada por primera vez en 1977 por Brackmann & Gormsen en el llamado "Protocolo de Bonn" y fue investigada a partir de entonces en una serie de estudios clínicos que aplican la misma versión o una versión modificada del "Protocolo de Bonn". Durante estas investigaciones, el tratamiento con altas dosis de FVIII ha demostrado ser eficaz para inducir tolerancia inmunológica y se demostró que ejerce un efecto duradero en más del 80 % de los pacientes tratados.
El programa observacional de investigación de inducción de tolerancia inmunológica (ObsITI) permitirá una documentación y análisis de datos prospectivos y retrospectivos sistemáticos sobre la tasa de éxito de la ITI mediante el uso de una selección de concentrados individualizada.
Fase pre-ITI:
El objetivo de esta evaluación es evaluar las estrategias actuales de tratamiento pre-ITI en pacientes con inhibidores desde la detección del inhibidor hasta el inicio de ITI (inicio temprano versus inicio tardío) y el efecto del tratamiento pre-ITI (profilaxis y tratamiento a demanda en caso de hemorragias/cirugía) con agentes de derivación (rFVIIa, NovoSeven®, aPCC, FEIBA®, emicizumab, Hemlibra®) y/o FVIII en el título al inicio de la ITI, en la tasa de éxito de la ITI, el número de hemorragias intermenstruales y hemorragias que amenazan la vida.
Estudio ITI ObsITI-Rescue:
En este subestudio pueden incluirse pacientes que fracasan con la ITI independiente de FVIII o que no son candidatos para la ITI independiente de FVIII y que son tratados con regímenes de ITI que incluyen agentes inmunosupresores. El objetivo de este estudio es documentar los regímenes ITI que incluyen la terapia inmunosupresora (Rituximab, esteroides, micofenolato mofetilo/MMF, sirolimus u otros agentes inmunosupresores) combinados con la administración regular de FVIII, los posibles efectos secundarios relacionados con el fármaco, el resultado y la duración de la tolerancia inmunológica (recaída y recurrencia). de inhibidores).
Sub-estudios opcionales:
Con el fin de investigar el papel de las pruebas in vitro en la tasa de éxito de ITI individual en pacientes sometidos a ITI, las muestras de plasma inhibidor se pueden analizar frente a diferentes concentrados de FVIII utilizando las siguientes pruebas in vitro:
- Selección de lotes: La variación potencial en la reactividad del inhibidor con diferentes concentrados de FVIII/lotes del mismo concentrado puede estudiarse opcionalmente según un método Oxford modificado (HZRM Hämophilie-Zentrum Rhein Main, Alemania).
- Ensayo de generación de trombina (TGA): en esta prueba in vitro opcional, las muestras de plasma de un paciente inhibidor se pueden enriquecer con diferentes concentrados y la generación de trombina se medirá usando el TGA para evaluar el potencial de diferentes concentrados de FVIII para generar trombina (Centro de Hemofilia). Malmö, Suecia).
- Prueba de generación de trombina (TGT): TGT evaluará la correlación entre el fenotipo de sangrado clínico de los pacientes y su capacidad de generación de trombina antes de la ITI para predecir los pacientes con mayor riesgo de sangrado. Se evaluará la eficacia in vitro de dos dosis de FVIII (baja y alta) en presencia y ausencia de FEIBA® y emicizumab (Hospital de Cardiología Louis Pradel, Bron, Francia).
- Mapeo de epítopos/subclases de IgG: Los epítopos de anticuerpos isotípicos en FVIII se identificarán en muestras de plasma de pacientes con inhibidores. Esto ayudará a identificar epítopos relevantes reconocidos por los inhibidores en la hemofilia A. Este programa de investigación brindará la oportunidad de estudiar exhaustivamente varios aspectos de los inhibidores y la inducción de inmunotolerancia en un número importante de pacientes. Conocimiento sobre epítopos relevantes del plasma del paciente en lugar de sistemas modelo (es decir, anticuerpos monoclonales o modelos de ratón) ayudará a comprender la respuesta inmunitaria al FVIII y a desarrollar estrategias novedosas para agotar los inhibidores o las células B secretoras de inhibidores (Centro de Hemofilia, Hospital Universitario de Bonn, Alemania). Las muestras de plasma también se analizarán en busca de subclases de IgG específicas para FVIII. La mayoría de los inhibidores pertenecen a las subclases IgG1 e IgG4. Hay algunos indicios de que la proporción de IgG1 e IgG4 podría influir en el resultado de la ITI (Centro de Hemofilia, Hospital Universitario de Bonn, Alemania).
- Inmunogenotipificación / Genotipificación HLA: Además, este estudio investigará los factores de riesgo genéticos (defecto genético responsable de la hemofilia, alelos HLA clase II, genes de respuesta inmune) como una variable potencial con impacto en el curso y resultado de la ITI. Recientemente se ha encontrado una incidencia significativamente mayor de inhibidores en pacientes (hermanos) con polimorfismo IL-10.G alelo 134, TNFα-308G>A dentro de Hap y polimorfismos en el gen CTLA-4 en comparación con aquellos hermanos sin los polimorfismos mencionados anteriormente ( Centro de Hemofilia, Hospital Universitario de Bonn, Alemania).
Si los pacientes no responden a la ITI independiente de FVIII y se agrega cualquier agente inmunomodulador/inmunosupresor a la ITI, los ciclos de ITI se pueden seguir en el subestudio ObsITI-Rescue ITI. La terapia inmunosupresora debe documentarse como medicación concomitante. Las visitas de seguimiento deben realizarse en los mismos intervalos que con FVIII-ITI independiente.
Tipo de estudio
Inscripción (Anticipado)
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Carmen Escuriola Ettingshausen, MD
- Número de teléfono: +4961059638909
- Correo electrónico: carmen.escuriola@hzrm.de
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Zeynep Gutowski, PhD
- Número de teléfono: +4961059638954
- Correo electrónico: zeynep.gutowski@hzrm.de
Ubicaciones de estudio
-
-
-
Mörfelden-Walldorf, Alemania, 64546
- Reclutamiento
- Haemophilia centre Rhine Main (HZRM)
-
Contacto:
- Carmen Escuriola Ettingshausen, MD
- Número de teléfono: +4961059638909
- Correo electrónico: carmen.escuriola@hzrm.de
-
Contacto:
- Zeynep Gutowski, PhD
- Número de teléfono: +4961059638954
- Correo electrónico: zeynep.gutowski@hzrm.de
-
Investigador principal:
- Carmen Escuriola Ettingshausen, MD
-
-
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- De acuerdo con la decisión de los médicos tratantes en los centros participantes, los pacientes varones de cualquier edad que padezcan una enfermedad grave (actividad de FVIII < 1 %), moderada (actividad de FVIII > 1 % - 5 %) o leve (actividad de FVIII > 5 %) la hemofilia A se incluirá en esta observación posterior a la comercialización si se han detectado niveles de inhibidor relevantes (> 0,6 UB) o, en caso de un nivel de inhibidor <0,6 UB, con recuperación reducida o vida media de FVIII.
- La observación también está abierta para los pacientes que fallaron en un intento anterior de ITI.
Criterio de exclusión:
- Femenino
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Futuro
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
La eficacia de ITI, el criterio principal de valoración de esta observación, se define de acuerdo con los siguientes criterios (la medida es un compuesto): título de inhibidor <0,6 UB, recuperación incremental de FVIII en el rango normal, vida media de FVIII > 7 horas.
Periodo de tiempo: un año
|
La eficacia de ITI, el criterio principal de valoración de esta observación, se define de acuerdo con los siguientes criterios (la medida es un compuesto):
Éxito completo: Se cumplieron los tres criterios anteriores. Éxito parcial: Se cumplieron dos de los tres criterios anteriores. Respuesta parcial: Se cumplió uno de los tres criterios anteriores. Fracaso parcial del tratamiento ITI: El inhibidor todavía está presente, pero el título ha disminuido a <5 UB. Fracaso completo del tratamiento ITI: Ninguno de los criterios mencionados anteriormente se cumplió y el título de inhibidor sigue siendo ≥5 UB. |
un año
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
|
También se evaluarán los siguientes criterios de valoración secundarios. La medida es un compuesto.
Periodo de tiempo: un año
|
Se evaluarán los siguientes criterios de valoración secundarios:
|
un año
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Carmen Escuriola Ettingshausen, MD, Director HZRM
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Anticipado)
Finalización del estudio (Anticipado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimar)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- HZRM_ObsITI_4th Am.Version
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .