使用个性化浓缩物选择和受控 ITI 消除抑制剂成功的调查

由于过去二十年的许多技术进步，目前的因子 VIII (FVIII) 浓缩物（血浆衍生产品和重组产品）在病原体安全性方面被认为是非常安全的。

针对 FVIII 或因子 IX (FIX) 的抑制剂的发展被认为是血友病患者替代治疗期间的主要并发症。

对先前未接受治疗的患者 (PUP) 的前瞻性研究表明，高达 33% 的中度至重度血友病 A 患者会出现抑制物。有几种策略可用于控制此类患者的出血，例如 FVIII 浓缩物高剂量治疗、活化凝血酶原复合物浓缩物 (aPCC) 治疗或活化因子 VII (FVIIa) 治疗。

1977 年，Brackmann & Gormsen 在所谓的“波恩协议”中首次报道了免疫耐受诱导 (ITI)，以便在患有 FVIII 抑制物的患者中根除抑制物并进行高剂量 FVIII 治疗，并从那时起在应用相同或修改版本的“波恩协议”的一系列临床研究。 在这些研究中，高剂量 FVIII 治疗已被证明可有效诱导免疫耐受，并显示在超过 80% 的接受治疗的患者中发挥长期持续的作用。

观察性免疫耐受诱导研究计划 (ObsITI) 将通过使用个性化的浓缩物选择，对 ITI 的成功率进行系统的前瞻性和回顾性数据记录和分析。

ITI 前阶段：

该评估的目的是评估抑制物患者当前的 ITI 前治疗策略，从检测到抑制物到 ITI 开始（早期开始与延迟开始）以及 ITI 前治疗的效果（预防和按需治疗出血/手术）与旁路剂（rFVIIa、NovoSeven®、aPCC、FEIBA®、emicizumab、Hemlibra®）和/或 FVIII 在 ITI 开始时的滴度、ITI 的成功率、突破性出血的次数和危及生命的出血。

ObsITI-Rescue ITI 研究：

FVIII 独立 ITI 失败或不适合 FVIII 独立 ITI 且接受 ITI 方案（包括免疫抑制剂）治疗的患者可纳入该子研究。 本研究的目的是记录 ITI 方案，包括免疫抑制疗法（利妥昔单抗、类固醇、霉酚酸酯/MMF、西罗莫司或其他免疫抑制剂）与常规 FVIII 给药相结合、潜在的药物相关副作用、结果和免疫耐受的持续时间（复发和复发）抑制剂）。

可选的子研究：

为了研究体外测试对接受 ITI 的患者个体 ITI 成功率的作用，可以使用以下体外测试针对不同的 FVIII 浓缩物测定抑制剂血浆样品：

1. 批次选择：根据改进的牛津方法（HZRM Hämophilie-Zentrum Rhein Main，德国），可选择研究不同 FVIII 浓缩物/相同浓缩物批次的抑制剂反应性的潜在变化。
2. 凝血酶生成测定 (TGA)：在这个可选的体外测试中，来自抑制物患者的血浆样本可以掺入不同的浓缩物，凝血酶的生成将使用 TGA 进行测量，以评估不同 FVIII 浓缩物产生凝血酶的潜力（血友病中心瑞典马尔默）。
3. 凝血酶生成试验（TGT）：TGT将在ITI前评估患者临床出血表型与其凝血酶生成能力的相关性，以预测出血风险最高的患者。 将评估两种 FVIII 剂量（低剂量和高剂量）在存在和不存在 FEIBA® 和 emicizumab 的情况下的体外疗效（Louis Pradel Cardiology Hospital, Bron, France）。
4. 表位作图/IgG 亚类：FVIII 上的同型抗体表位将在来自抑制物患者的血浆样本中被鉴定。 这将有助于确定血友病 A 中抑制剂识别的相关表位。该研究计划将提供一个机会来全面研究抑制剂的各个方面以及相关数量患者的免疫耐受诱导。 有关来自患者血浆而不是来自模型系统的相关表位的知识（即 单克隆抗体或小鼠模型）将有助于了解对 FVIII 的免疫反应，并开发新的策略来消除抑制剂或分泌抑制剂的 B 细胞（德国波恩大学医院血友病中心）。 血浆样本也将被检测是否有特定于 FVIII 的 IgG 亚类。 大多数抑制剂属于 IgG1 和 IgG4 亚类。 有一些迹象表明 IgG1 和 IgG4 的比例可能会影响 ITI 结果（德国波恩大学医院血友病中心）。
5. 免疫基因分型/HLA 基因分型：此外，本研究将调查遗传风险因素（导致血友病的基因缺陷、HLA II 类等位基因、免疫反应基因）作为影响 ITI 病程和结果的潜在变量。 最近发现IL-10.G等位基因134、TNFα-308G>Hap多态性和CTLA-4基因多态性的患者（兄弟）的抑制物发生率明显高于没有上述多态性的兄弟（德国波恩大学医院血友病中心）。

如果患者对 FVIII 独立 ITI 没有反应，并且在 ITI 中添加了任何免疫调节剂/免疫抑制剂，则可以在 ObsITI-Rescue ITI 子研究中跟进 ITI 疗程。 必须将免疫抑制治疗记录为合并用药。 应按照与独立 FVIII-ITI 相同的时间间隔进行随访。