개별화된 농축 선택 및 제어된 ITI를 사용한 억제제 제거의 성공에 대한 조사

지난 20년 동안의 많은 기술 발전의 결과로 현재의 인자 VIII(FVIII) 농축물(혈장 유래 제품 및 재조합 제품 모두)은 병원균 안전 측면에서 매우 안전한 것으로 간주됩니다.

FVIII 또는 인자 IX(FIX)에 대한 억제제의 개발은 혈우병 환자의 대체 요법 동안 주요 합병증으로 간주됩니다.

이전에 치료받지 않은 환자(PUP)에 대한 전향적 연구에 따르면 중등도에서 중증 A형 혈우병 환자의 최대 33%에서 억제제가 발생하는 것으로 나타났습니다. FVIII 농축물을 사용한 고용량 치료, 활성화된 프로트롬빈 복합 농축물(aPCC)을 사용한 치료 또는 활성화된 VII 인자(FVIIa)를 사용한 치료.

FVIII의 고용량 치료로 FVIII에 대한 억제제를 앓고 있는 환자에서 억제제를 근절하기 위한 면역 관용 유도(ITI)는 1977년 소위 "본 프로토콜"에서 Brackmann & Gormsen에 의해 처음 보고되었으며 이후 "본 프로토콜"의 동일하거나 수정된 ​​버전을 적용하는 일련의 임상 연구. 이러한 조사 동안 고용량 FVIII 치료는 면역 관용을 유도하는 데 효과적인 것으로 입증되었으며 치료받은 환자의 80% 이상에서 오래 지속되는 효과를 발휘하는 것으로 나타났습니다.

관찰 면역 관용 유도 연구 프로그램(ObsITI)은 개별화된 농축액 선택을 사용하여 ITI의 성공률에 대한 체계적인 전향적 및 후향적 데이터 문서화 및 분석을 허용할 것입니다.

ITI 전 단계:

이 평가의 목적은 억제제 감지부터 ITI 시작(조기 시작 대 지연 시작)까지 억제제 환자의 현재 ITI 전 치료 전략과 ITI 전 치료의 효과(질병이 있는 경우 예방 및 주문형 치료)를 평가하는 것입니다. 출혈/수술) 바이패스 제제(rFVIIa, NovoSeven®, aPCC, FEIBA®, emicizumab, Hemlibra®) 및/또는 ITI 시작 시 역가의 FVIII, ITI의 성공률, 돌발 출혈의 수 및 생명을 위협하는 출혈.

ObsITI-구조 ITI 연구:

FVIII-독립형 ITI에 실패하거나 FVIII-독립형 ITI의 후보가 아니며 면역억제제를 포함한 ITI 요법으로 치료받는 환자가 이 하위 연구에 포함될 수 있습니다. 이 연구의 목적은 정기적인 FVIII 투여와 결합된 면역억제 요법(리툭시맙, 스테로이드, 마이코페놀레이트 모페틸/MMF, 시롤리무스 또는 기타 면역억제제)을 포함한 ITI 요법, 잠재적인 약물 관련 부작용, 결과 및 면역 관용(재발 및 재발) 기간을 문서화하는 것입니다. 억제제의).

선택적 하위 연구:

ITI를 겪고 있는 환자의 개별 ITI 성공률에 대한 시험관 내 테스트의 역할을 조사하기 위해 억제제 혈장 샘플을 다음과 같은 시험관 내 테스트를 사용하여 다양한 FVIII 농축액에 대해 분석할 수 있습니다.

1. 배치 선택: 상이한 FVIII 농축물/동일한 농축물의 배치에 대한 억제제 반응성의 잠재적 변화는 수정된 옥스포드 방법(HZRM Hämophilie-Zentrum Rhein Main, Germany)에 따라 선택적으로 연구될 수 있습니다.
2. 트롬빈 생성 분석(TGA): 이 선택적인 체외 테스트에서 억제제 환자의 혈장 샘플은 다른 농축액으로 스파이킹될 수 있으며 트롬빈 생성은 TGA를 사용하여 측정되어 트롬빈을 생성하는 다양한 FVIII 농축물의 잠재력을 평가합니다(혈우병 센터 말뫼, 스웨덴).
3. 트롬빈 생성 테스트(TGT): TGT는 출혈 위험이 가장 높은 환자를 예측하기 위해 ITI 전에 환자의 임상적 출혈 표현형과 트롬빈 생성 능력 사이의 상관관계를 평가합니다. FEIBA® 및 에미시주맙의 존재 및 부재 하에 2개의 FVIII 용량(저용량 및 고용량)의 시험관내 효능을 평가할 것이다(Louis Pradel Cardiology Hospital, Bron, France).
4. 에피토프 매핑/IgG 서브클래스: FVIII의 동형 항체 에피토프는 억제제 환자의 혈장 샘플에서 식별됩니다. 이는 A형 혈우병에서 억제제가 인식하는 관련 에피토프를 식별하는 데 도움이 될 것입니다. 이 연구 프로그램은 관련 수의 환자에서 억제제의 다양한 측면과 면역 관용 유도를 종합적으로 연구할 수 있는 기회를 제공할 것입니다. 모델 시스템이 아닌 환자 혈장의 관련 에피토프에 대한 지식(즉, 단클론 항체 또는 마우스 모델)는 FVIII에 대한 면역 반응을 이해하고 억제제 또는 억제제 분비 B 세포를 고갈시키는 새로운 전략을 개발하는 데 도움이 될 것입니다(Haemophilia Centre, University Hospital Bonn, Germany). 혈장 샘플은 또한 FVIII에 특이적인 IgG 하위 클래스에 대해 테스트됩니다. 대부분의 억제제는 서브클래스 IgG1 및 IgG4에 속합니다. IgG1과 IgG4의 비율이 ITI 결과에 영향을 미칠 수 있다는 몇 가지 징후가 있습니다(Haemophilia Centre, University Hospital Bonn, Germany).
5. Immunogenotyping / HLA Genotyping: 또한 이 연구는 유전적 위험 요인(혈우병을 일으키는 유전자 결함, HLA 클래스 II 대립 유전자, 면역 반응 유전자)을 ITI의 과정과 결과에 영향을 미치는 잠재적 변수로 조사할 것입니다. 최근 IL-10.G 대립유전자 134, TNFα - 308G>A 다형성(Hap 내 다형성) 및 CTLA-4-유전자 다형성을 가진 환자(형제)에서 위에서 언급한 다형성이 없는 환자(형제)에 비해 상당히 높은 억제제 발생률이 발견되었습니다. 혈우병 센터, 본 대학교 병원, 독일).

환자가 FVIII 독립형 ITI에 반응하지 않고 면역 조절/면역억제제가 ITI에 추가되는 경우 ObsITI-Rescue ITI 하위 연구에서 ITI 과정을 추적할 수 있습니다. 면역억제 요법은 병용 약물로 문서화되어야 합니다. 후속 방문은 독립형 FVIII-ITI와 동일한 간격으로 수행해야 합니다.