Uma pesquisa sobre o sucesso da eliminação de inibidores usando seleção de concentrado individualizada e ITI controlada

Como resultado de muitos avanços tecnológicos nas últimas duas décadas, os atuais concentrados de fator VIII (FVIII) (produtos derivados de plasma e produtos recombinantes) são considerados muito seguros em termos de proteção contra patógenos.

O desenvolvimento de inibidores contra FVIII ou fator IX (FIX) é considerado uma das principais complicações durante a terapia de reposição de hemofílicos.

Estudos prospectivos de pacientes não tratados anteriormente (PUPs) sugeriram que os inibidores se desenvolvem em até 33% dos pacientes com hemofilia A moderada a grave. Várias estratégias são usadas para controlar sangramentos em tais pacientes, por exemplo, tratamento com altas doses de concentrados de FVIII, tratamento com concentrado de complexo de protrombina ativado (aPCC) ou tratamento com fator VII ativado (FVIIa).

A indução de tolerância imunológica (ITI) para erradicar inibidores em pacientes que sofrem de um inibidor de FVIII com tratamento de alta dose de FVIII foi relatada pela primeira vez em 1977 por Brackmann & Gormsen no chamado "Protocolo de Bonn" e foi investigada a partir de então em uma série de estudos clínicos aplicando o mesmo ou uma versão modificada do "Protocolo de Bonn". Durante essas investigações, o tratamento com altas doses de FVIII provou ser eficaz na indução de tolerância imunológica e demonstrou exercer um efeito duradouro em mais de 80% dos pacientes tratados.

O programa observacional de pesquisa de indução de tolerância imunológica (ObsITI) permitirá uma documentação prospectiva e retrospectiva sistemática de dados e análise da taxa de sucesso de ITI usando a seleção de concentrado individualizado.

Fase pré-ITI:

O objetivo desta avaliação é avaliar as estratégias atuais de tratamento pré-ITI em pacientes com inibidores desde a detecção do inibidor até o início da ITI (início precoce versus início tardio) e o efeito do tratamento pré-ITI (profilaxia e tratamento sob demanda em caso de sangramentos/cirurgia) com agentes de bypass (rFVIIa, NovoSeven®, aPCC, FEIBA®, emicizumabe, Hemlibra®) e/ou FVIII no título no início de ITI, na taxa de sucesso de ITI, no número de sangramentos irruptivos e sangramentos com risco de vida.

ObsITI-Resgate ITI Study:

Os pacientes que falham na ITI independente de FVIII ou que não são candidatos para ITI independente de FVIII e que são tratados com regimes de ITI incluindo agentes imunossupressores podem ser incluídos neste subestudo. O objetivo deste estudo é documentar regimes de ITI incluindo terapia imunossupressora (Rituximabe, esteróides, micofenolato de mofetil/MMF, sirolimus ou outros agentes imunossupressores) combinada com administração regular de FVIII, potenciais efeitos colaterais relacionados ao medicamento, resultado e duração da tolerância imunológica (recaída e recorrência de inibidores).

Subestudos opcionais:

A fim de investigar o papel dos testes in vitro na taxa de sucesso individual de ITI em pacientes submetidos a ITI, as amostras de plasma inibidor podem ser testadas contra diferentes concentrados de FVIII usando os seguintes testes in vitro:

1. Seleção de lote: A variação potencial na reatividade do inibidor com diferentes concentrados/lotes de FVIII do mesmo concentrado pode opcionalmente ser estudada de acordo com um método de Oxford modificado (HZRM Hämophilie-Zentrum Rhein Main, Alemanha).
2. Ensaio de geração de trombina (TGA): Neste teste in vitro opcional, as amostras de plasma de um paciente inibidor podem ser misturadas com diferentes concentrados e a geração de trombina será medida usando o TGA para avaliar o potencial de diferentes concentrados de FVIII para gerar trombina (Centro de Hemofilia Malmo, Suécia).
3. Teste de Geração de Trombina (TGT): O TGT avaliará a correlação entre o fenótipo de sangramento clínico dos pacientes e sua capacidade de geração de trombina antes da ITI, a fim de prever os pacientes com maior risco de sangramento. A eficácia in vitro de duas doses de FVIII (baixa e alta) na presença e ausência de FEIBA® e emicizumabe será avaliada (Louis Pradel Cardiology Hospital, Bron, França).
4. Mapeamento de epítopos/Subclasses de IgG: Os epítopos de anticorpos isotípicos no FVIII serão identificados em amostras de plasma de pacientes com inibidores. Isso ajudará a identificar epítopos relevantes reconhecidos por inibidores na hemofilia A. Este programa de pesquisa dará a oportunidade de estudar de forma abrangente vários aspectos dos inibidores e a indução de imunotolerância em um número relevante de pacientes. Conhecimento sobre epítopos relevantes do plasma do paciente, em vez de sistemas modelo (ou seja, anticorpos monoclonais ou modelos de camundongos) ajudará a entender a resposta imune ao FVIII e a desenvolver novas estratégias para esgotar os inibidores ou células B secretoras de inibidores (Centro de Hemofilia, University Hospital Bonn, Alemanha). Amostras de plasma também serão testadas para subclasses de IgG específicas para FVIII. A maioria dos inibidores pertence às subclasses IgG1 e IgG4. Existem algumas indicações de que a proporção de IgG1 e IgG4 pode influenciar o resultado da ITI (Centro de Hemofilia, University Hospital Bonn, Alemanha).
5. Imunogenotipagem / Genotipagem HLA: Além disso, este estudo investigará fatores de risco genéticos (defeito genético responsável pela hemofilia, alelos HLA classe II, genes de resposta imune) como uma variável potencial com impacto no curso e resultado da ITI. Recentemente, uma incidência significativamente maior de inibidores foi encontrada em pacientes (irmãos) com o alelo 134 de IL-10.G, polimorfismo TNFα - 308G>A dentro de Hap e polimorfismos no gene CTLA-4 em comparação com os irmãos sem os polimorfismos mencionados acima ( Centro de Hemofilia, Hospital Universitário de Bonn, Alemanha).

Se os pacientes não responderem ao ITI independente de FVIII e quaisquer agentes imunomoduladores/imunossupressores forem adicionados ao ITI, os cursos de ITI podem ser acompanhados no subestudo ObsITI-Rescue ITI. A terapia imunossupressora deve ser documentada como medicação concomitante. As visitas de acompanhamento devem ser realizadas nos mesmos intervalos que o FVIII-ITI isolado.