El efecto de la reducción del ácido úrico en la diabetes tipo 1
Un enfoque de fenotipado profundo para evaluar el efecto de la reducción del ácido úrico en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 sin complicaciones
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) tienen un alto riesgo de desarrollar complicaciones renales que pueden conducir a una enfermedad renal en etapa terminal. El ácido úrico (AU), el producto final del metabolismo de las purinas, surgió como un determinante importante de la lesión renal y vascular debido a su capacidad para activar el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) y aumentar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) dañinas. Las ROS causan disfunción progresiva de las células endoteliales, inflamación, fibrosis tisular y, finalmente, muerte celular. Estos procesos están potenciados en la DM por el efecto de la hiperglucemia.
Dado que las terapias farmacológicas preventivas existentes no logran prevenir completamente el daño renal, por lo tanto, es de suma importancia un examen del efecto de la reducción de la AU contra el inicio y la progresión de las complicaciones renales y vasculares. El propósito de este estudio es examinar el efecto de la reducción de la AU con febuxostat sobre la función renal y vascular sistémica en pacientes con DM1 no complicada. Se planteó la hipótesis de que la reducción de la UA mejoraría la función renal y vascular sistémica a través de los efectos sobre la función de los vasos sanguíneos y el efecto antiinflamatorio.
Se evaluará la función renal y vascular en condiciones de glucemia normal y elevada antes y después de 8 semanas de tratamiento con el fármaco reductor de la AU febuxostat en pacientes diabéticos y durante la normoglucemia únicamente en controles sanitarios.
El tratamiento actual para las complicaciones renales y vasculares en pacientes con DM incluye el bloqueo del SRAA. Desafortunadamente, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACEi) y los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (AngII) (ARB) conducen a una supresión incompleta del RAAS y no previenen por completo las complicaciones renales o vasculares. Además, el bloqueo dual del SRAA aumenta el riesgo renal y cardiovascular. El trabajo experimental reciente sugiere que las terapias de reducción de AU pueden bloquear el RAAS, suprimir la inflamación y promover la protección vascular renal y sistémica. Por lo tanto, nuestro estudio es fundamental para determinar el posible papel de la reducción temprana de la UA en la disfunción hemodinámica renal y sistémica en pacientes jóvenes con DM1.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Recientemente se sugirió que el ácido úrico (AU) ejerce efectos nocivos sobre la presión arterial y la función renal, incluso cuando los niveles basales de AU están dentro del rango normal. AU activa el sistema renina angiotensina-aldosterona (RAAS), aumenta el estrés oxidativo y promueve la inflamación. Como consecuencia, los niveles más altos de AU se asocian con anomalías metabólicas (resistencia a la insulina, hiperglucemia), enfermedades cardiovasculares (hipertensión, disfunción endotelial, rigidez arterial, disfunción diastólica cardíaca) y anomalías de la función renal (hiperfiltración, un marcador de hipertensión intraglomerular, proteinuria). Por lo tanto, la reducción farmacológica del AU puede promover la protección renal y cardiovascular. Los mecanismos que subyacen a estos efectos protectores en humanos, antes del inicio de la enfermedad clínica, siguen siendo desconocidos.
Este estudio está enfocado a la prevención de complicaciones en pacientes jóvenes normotensos con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) con función renal normal y niveles de AU normales. El estudio examinará el efecto de la reducción de AU con febuxostat (FBX) sobre la función hemodinámica renal, la función vascular y los biomarcadores inflamatorios urinarios. Con base en datos preclínicos y epidemiológicos de apoyo sustancial, planteamos la hipótesis de que la reducción de los niveles de AU que están dentro del rango normal al inicio: 1) mejorará las anomalías hemodinámicas características de la DM1 y reducirá las respuestas hipertensivas renales y sistémicas a la hiperglucemia; 2) mejorar las anomalías de la función endotelial características de la DM1; 3) reducir la excreción de citocinas/quimiocinas inflamatorias urinarias.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2N2
- Renal Physiology Laboratory, University Health Network
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad 18-40 años
- Normoalbuminuria Recolección de orina de 24 horas
- Índice de masa corporal 18-30 kg/m2 en la selección
- Sujeto capaz, dispuesto a realizar evaluaciones
- Electrocardiograma normal
- Renal normal (FG estimado > 60 ml/min)
- Presión arterial clínica <140/90 mmHg
- DM tipo 1, duración de la diabetes >1 año
- Capaz de tomar medicamentos todos los días.
- Consentimiento informado por escrito firmado y fechado en la visita de selección de acuerdo con las BPC y la legislación local
- Hemoglobina A1c 6-11%
- Niveles normales de ácido úrico
Criterio de exclusión:
- Enfermedad cardíaca, pulmonar o vascular periférica o accidente cerebrovascular, gota
- Hipertensión, o en medicamentos para bajar la presión arterial
- Historia de la retinopatía proliferativa
- Diagnóstico de diabetes frágil basado en el juicio del investigador
- Alergia al alopurinol o al probenecid
- Embarazo, lactancia, sin métodos anticonceptivos fiables
- Anticonceptivos orales (por efectos sobre el RAS)
- Alcohol o tabaco dentro de las 24 horas previas al estudio
- Ácido úrico ≥420 μmol/L o tomando agentes reductores de ácido úrico
- Uso de agentes que influyen en la TFG o interfieren con el metabolismo de las purinas (didanosina, azotioprina, metotrexato, AINE, micofenolato)
- Páncreas, células de los islotes pancreáticos o receptor de trasplante renal
- Antecedentes médicos de cáncer o tratamiento para el cáncer en los últimos cinco años antes de la selección
- Tratamiento de DM1 con cualquier otro medicamento para reducir la glucosa en sangre, excepto insulina, dentro de los 6 meses anteriores a la prueba de detección (ejemplo: uso no indicado en la etiqueta de metformina)
- Neuropatía autonómica y retinopatía proliferativa conocidas, incluida la retinopatía proliferativa tratada. Se pueden incluir sujetos con retinopatía diabética no proliferativa leve
- Abuso de alcohol o drogas dentro de los tres meses anteriores al consentimiento informado que podría interferir con la participación en el ensayo según el juicio del investigador o cualquier condición clínica en curso que pondría en peligro la seguridad del sujeto o el cumplimiento del estudio según el juicio del investigador
- Inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina, inhibidores directos de la renina, antagonistas de la aldosterona
- Indicación de enfermedad hepática, definida por niveles séricos de alanina transaminasa (ALT) (SGPT), aspartato transaminasa (AST) (SGOT) o fosfatasa alcalina por encima de 3 veces el límite superior normal (ULN) según lo determinado durante la selección
- Trastornos de la sangre que causan hemólisis o glóbulos rojos inestables (p. paludismo, anemia hemolítica)
- Mujeres premenopáusicas (última menstruación ≤ 1 año antes del consentimiento informado) que están amamantando o embarazadas o en edad fértil y no están practicando un método anticonceptivo aceptable, o no planean continuar usando este método durante todo el estudio .
- Participación en otro ensayo con un fármaco en investigación dentro de los 30 días anteriores al consentimiento informado
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Febuxostat (nombre comercial Uloric®)
Tableta oral, 80 mg, OD, 8 semanas
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Tableta oral, 80 mg, OD, 8 semanas
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El cambio en la tasa de filtración glomerular (TFG) después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat
Periodo de tiempo: Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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La tasa de filtración glomerular (TFG, basada en el aclaramiento plasmático de inulina) se medirá en condiciones euglucémicas e hiperglucémicas antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat y en respuesta a infusiones de 1 ng/kg/min y 3 ng/kg/min de angiotensina II en condiciones euglucémicas antes y después de 8 semanas de la administración de febuxostat.
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Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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El cambio en el flujo plasmático renal efectivo (ERPF) después de un tratamiento de 8 semanas con Febuxostat
Periodo de tiempo: Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat
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El flujo plasmático renal efectivo (ERPF, basado en el aclaramiento plasmático de paraaminohipurato) se medirá en condiciones euglucémicas e hiperglucémicas antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat y en respuesta a infusiones de 1 ng/kg/min y 3 ng/kg/min de angiotensina II en condiciones euglucémicas antes y después de 8 semanas de administración de febuxostat.
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Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El cambio en los marcadores del sistema renina angiotensina aldosterona (RAAS) y la activación neurohormonal después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat
Periodo de tiempo: Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Los marcadores RAAS y neurohormonales se medirán en condiciones euglucémicas e hiperglucémicas antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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El cambio en los niveles de vasodilatadores en plasma después de un tratamiento de 8 semanas con Febuxostat
Periodo de tiempo: Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Los niveles de vasodilatadores se medirán en plasma en condiciones euglucémicas e hiperglucémicas antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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El cambio en la presión arterial después de un tratamiento de 8 semanas con Febuxostat
Periodo de tiempo: Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Presión arterial en condiciones euglucémicas e hiperglucémicas antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat y en respuesta a infusiones de 1 ng/kg/min y 3 ng/kg/min de Angiotensina II en condiciones euglucémicas antes y después de 8 semanas de administración de febuxostat.
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Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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El cambio en la dilatación mediada por el flujo después de un tratamiento de 8 semanas con Febuxostat
Periodo de tiempo: Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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La dilatación mediada por flujo se medirá en condiciones euglucémicas e hiperglucémicas antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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El cambio en la rigidez arterial después de un tratamiento de 8 semanas con Febuxostat
Periodo de tiempo: Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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La rigidez arterial se medirá en condiciones euglucémicas e hiperglucémicas antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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El cambio en las medidas de biopsia de piel de la activación neurohormonal después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat
Periodo de tiempo: Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Los biomarcadores de activación neurohormonal de la biopsia de piel se medirán en condiciones euglucémicas antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Antes y después de un tratamiento de 8 semanas con febuxostat.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David ZI Cherney, MD, PhD, University Health Network, Toronto
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (ACTUAL)
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ACTUAL)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- Antioxidantes
- Enfermedades cardiovasculares
- Diabetes mellitus
- Función endotelial
- Biopsia de piel
- Estrés oxidativo
- Rigidez arterial
- Hiperglucemia
- Enfermedad vascular
- Citocinas
- Complicaciones de la diabetes
- Enfermedad del riñon
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Acciones farmacológicas
- Febuxostat
- Usos terapéuticos
- Óxido nítrico
- Quimioquinas
- Nefropatía diabética
- Nitroglicerina
- Ácido úrico
- Tasa de filtración glomerular
- cGMP
- Agentes Protectores
- Ulórico
- Supresores de gota
- Eliminadores de radicales libres
- Infusión de angiotensina II
- Dilatación mediada por flujo
- Constricción mediada por flujo
- Sistema renina-angiotensina-aldosterona
- Función hemodinámica renal
- Liquidación de inulina
- Depuración de HAP
- Expresión de ARNm de T1R
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 12-5427-A
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