O efeito da redução do ácido úrico no diabetes tipo 1
Uma Abordagem de Fenotipagem Profunda para Avaliar o Efeito da Redução do Ácido Úrico em Pacientes com Diabetes Mellitus Tipo 1 Não Complicado
Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) correm alto risco de desenvolver complicações renais que podem levar à doença renal terminal. O ácido úrico (AU), produto final do metabolismo das purinas, emergiu como um importante determinante de lesão renal e vascular devido à sua capacidade de ativar o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) e aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) nocivas. As ROS causam disfunção progressiva das células endoteliais, inflamação, fibrose tecidual e, eventualmente, morte celular. Esses processos são intensificados no DM por causa do efeito da hiperglicemia.
Uma vez que as terapias medicamentosas preventivas existentes falham em prevenir completamente os danos renais, um exame do efeito da redução da AU contra o início e a progressão de complicações renais e vasculares é, portanto, de extrema importância. O objetivo deste estudo é examinar o efeito da redução da AU com febuxostat na função vascular renal e sistêmica em pacientes com DM1 não complicado. Foi hipotetizado que a redução de AU melhoraria a função vascular renal e sistêmica por meio de efeitos na função dos vasos sanguíneos e efeito anti-inflamatório.
A função renal e dos vasos sanguíneos será avaliada em condições de níveis normais e elevados de açúcar no sangue antes e após 8 semanas de tratamento com febuxostate, fármaco redutor de AU, em pacientes com diabetes e durante normoglicemia apenas em controles de saúde.
O tratamento atual para complicações renais e vasculares em pacientes com DM inclui o bloqueio do SRAA. Infelizmente, os inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) e os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (AngII) (BRAs) levam à supressão incompleta do SRAA e não previnem completamente as complicações renais ou vasculares. Além disso, o bloqueio duplo do SRAA aumenta o risco renal e cardiovascular. Trabalhos experimentais recentes sugerem que terapias de redução de AU podem bloquear o RAAS, suprimir a inflamação e promover proteção vascular renal e sistêmica. Portanto, nosso estudo é fundamental para determinar o possível papel da redução precoce da AU na disfunção hemodinâmica renal e sistêmica em pacientes jovens com DM1.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Recentemente, foi sugerido que o ácido úrico (AU) exerce efeitos deletérios sobre a pressão arterial e a função renal, mesmo quando os níveis basais de AU estão dentro da faixa normal. O AU ativa o sistema renina angiotensina-aldosterona (SRAA), aumenta o estresse oxidativo e promove inflamação. Como consequência, níveis mais altos de AU estão associados a anormalidades metabólicas (resistência à insulina, hiperglicemia), doenças cardiovasculares (hipertensão, disfunção endotelial, rigidez arterial, disfunção diastólica cardíaca) e anormalidades da função renal (hiperfiltração - um marcador de hipertensão intraglomerular, proteinúria). Assim, a redução farmacológica do AU pode promover proteção renal e cardiovascular. Os mecanismos subjacentes a esses efeitos protetores em humanos, antes do início da doença clínica, permanecem desconhecidos.
Este estudo é focado na prevenção de complicações em pacientes jovens, normotensos com diabetes mellitus tipo 1 (T1DM) com função renal normal e níveis de AU. O estudo examinará o efeito da redução da AU com febuxostat (FBX) na função hemodinâmica renal, função vascular e biomarcadores inflamatórios urinários. Com base em dados epidemiológicos e pré-clínicos de suporte substanciais, hipotetizamos que a redução dos níveis de AU que estão dentro da faixa normal na linha de base irá: 1) melhorar as anormalidades hemodinâmicas características do DM1 e reduzir as respostas hipertensivas renais e sistêmicas à hiperglicemia; 2) melhorar as anormalidades da função endotelial características do DM1; 3) reduzir a excreção urinária de citocinas/quimiocinas inflamatórias.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2N2
- Renal Physiology Laboratory, University Health Network
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade 18-40 anos
- Normoalbuminúria Coleta de urina de 24 horas
- Índice de massa corporal 18-30 kg/m2 na triagem
- Sujeito capaz, disposto a realizar avaliações
- eletrocardiograma normal
- Renal normal (TFG estimada>60 ml/min)
- Pressão arterial clínica <140/90 mmHg
- DM tipo 1, duração do diabetes > 1 ano
- Capaz de tomar medicamentos todos os dias
- Consentimento informado por escrito assinado e datado na visita de triagem de acordo com o GCP e a legislação local
- Hemoglobina A1c 6-11%
- Níveis normais de ácido úrico
Critério de exclusão:
- Doença cardíaca, pulmonar ou vascular periférica ou acidente vascular cerebral, gota
- Hipertensão, ou em uso de medicamentos para baixar a pressão arterial
- História de retinopatia proliferativa
- Diagnóstico de diabetes frágil com base no julgamento do investigador
- Alergia a alopurinol ou probenecida
- Gravidez, amamentação, sem contracepção confiável
- Contraceptivos orais (devido aos efeitos sobre o SRA)
- Álcool ou tabaco nas 24 horas anteriores ao estudo
- Ácido úrico ≥420 μmol/L ou tomando agentes redutores de ácido úrico
- Uso de agentes que influenciam a TFG ou interferem no metabolismo das purinas (didanosina, azotioprina, metotrexato, AINEs, micofenolato)
- Pâncreas, células das ilhotas pancreáticas ou receptor de transplante renal
- Histórico médico de câncer ou tratamento para câncer nos últimos cinco anos antes da triagem
- Tratamento para DM1 com qualquer outro medicamento para reduzir a glicemia, exceto insulina, 6 meses antes da triagem (exemplo: uso off-label de metformina)
- Neuropatia autonômica conhecida e retinopatia proliferativa, incluindo retinopatia proliferativa tratada. Indivíduos com retinopatia diabética não proliferativa leve podem ser incluídos
- Abuso de álcool ou drogas nos três meses anteriores ao consentimento informado que interferiria na participação no estudo com base no julgamento do investigador ou em qualquer condição clínica em andamento que colocaria em risco a segurança do sujeito ou a adesão ao estudo com base no julgamento do investigador
- Inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores da angiotensina, inibidores diretos da renina, antagonistas da aldosterona
- Indicação de doença hepática, definida por níveis séricos de alanina transaminase (ALT) (SGPT), aspartato transaminase (AST) (SGOT) ou fosfatase alcalina acima de 3 vezes o limite superior do normal (LSN), conforme determinado durante a triagem
- Distúrbios do sangue que causam hemólise ou glóbulos vermelhos instáveis (p. malária, anemia hemolítica)
- Mulheres na pré-menopausa (última menstruação ≤ 1 ano antes do consentimento informado) que estão amamentando ou grávidas ou em idade fértil e não estão praticando um método aceitável de controle de natalidade ou não planejam continuar usando este método durante o estudo .
- Participação em outro estudo com um medicamento experimental dentro de 30 dias antes do consentimento informado
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
- Mascaramento: NENHUM
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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EXPERIMENTAL: Febuxostate (nome comercial Uloric®)
Comprimido oral, 80mg, OD, 8 semanas
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Comprimido oral, 80mg, OD, 8 semanas
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A mudança na taxa de filtração glomerular (TFG) após um tratamento de 8 semanas com febuxostat
Prazo: Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A taxa de filtração glomerular (GFR, com base na depuração plasmática da inulina) será medida em condições euglicêmicas e hiperglicêmicas antes e após um tratamento de 8 semanas com febuxostat e em resposta a infusões de 1 ng/kg/min e 3 ng/kg/min de angiotensina II em condições euglicêmicas antes e após 8 semanas de administração de febuxostate.
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Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A mudança no fluxo de plasma renal efetivo (ERPF) após um tratamento de 8 semanas com febuxostat
Prazo: Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate
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Fluxo de plasma renal eficaz (ERPF, com base na depuração plasmática de paraaminohipurato) será medido em condições euglicêmicas e hiperglicêmicas antes e após um tratamento de 8 semanas com febuxostat e em resposta a infusões de 1 ng/kg/min e 3 ng/kg/min de angiotensina II em condições euglicêmicas antes e após 8 semanas de administração de febuxostate.
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Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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A alteração nos marcadores do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) e na ativação neuro-hormonal após um tratamento de 8 semanas com febuxostat
Prazo: Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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RAAS e marcadores neuro-hormonais serão medidos em condições euglicêmicas e hiperglicêmicas antes e após um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A mudança nos níveis de vasodilatadores no plasma após um tratamento de 8 semanas com febuxostat
Prazo: Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Os níveis de vasodilatadores serão medidos no plasma em condições euglicêmicas e hiperglicêmicas antes e após um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A mudança na pressão arterial após um tratamento de 8 semanas com febuxostat
Prazo: Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Pressão arterial em condições euglicêmicas e hiperglicêmicas antes e após um tratamento de 8 semanas com febuxostate e em resposta a infusões de 1 ng/kg/min e 3 ng/kg/min de angiotensina II em condições euglicêmicas antes e após 8 semanas de administração de febuxostate.
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Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A mudança na dilatação mediada por fluxo após um tratamento de 8 semanas com febuxostat
Prazo: Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A Dilatação Mediada por Fluxo será medida em condições euglicêmicas e hiperglicêmicas antes e após um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A mudança na rigidez arterial após um tratamento de 8 semanas com febuxostat
Prazo: Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A Rigidez Arterial será medida em condições euglicêmicas e hiperglicêmicas antes e após um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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A mudança nas medidas de biópsia de pele da ativação neuro-hormonal após um tratamento de 8 semanas com febuxostat
Prazo: Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Os biomarcadores de ativação neuro-hormonal da biópsia de pele serão medidos em condições euglicêmicas antes e após um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Antes e depois de um tratamento de 8 semanas com febuxostate.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: David ZI Cherney, MD, PhD, University Health Network, Toronto
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
- Antioxidantes
- Doenças cardiovasculares
- Diabetes Mellitus
- Função Endotelial
- Biópsia de pele
- Estresse oxidativo
- Rigidez Arterial
- Hiperglicemia
- Doença vascular
- Citocinas
- Complicações do Diabetes
- Doenca renal
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Ações Farmacológicas
- Febuxostate
- Usos terapêuticos
- Óxido nítrico
- Quimiocinas
- Nefropatia diabética
- Nitroglicerina
- Ácido úrico
- Taxa de filtração glomerular
- cGMP
- Agentes de proteção
- Ulórico
- Supressores de Gota
- Eliminadores de Radicais Livres
- Infusão de Angiotensina II
- Dilatação mediada por fluxo
- Constrição Mediada por Fluxo
- Sistema Renina-angiotensina-aldosterona
- Função Hemodinâmica Renal
- Depuração de Inulina
- Liberação de PAH
- Expressão de mRNA T1R
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 12-5427-A
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