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Die Wirkung der Harnsäuresenkung bei Typ-1-Diabetes

11. Januar 2018 aktualisiert von: David Z.I. Cherney, University Health Network, Toronto

Ein tiefer Phänotypisierungsansatz zur Bewertung der Wirkung einer Harnsäuresenkung bei Patienten mit unkompliziertem Typ-1-Diabetes mellitus

Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) haben ein hohes Risiko, Nierenkomplikationen zu entwickeln, die möglicherweise zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führen. Harnsäure (UA), das Endprodukt des Purinstoffwechsels, hat sich aufgrund seiner Fähigkeit, das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) zu aktivieren und die Produktion schädlicher reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) zu erhöhen, als wichtiger Faktor für Nieren- und Gefäßschäden herausgestellt. ROS verursachen eine fortschreitende Funktionsstörung der Endothelzellen, Entzündungen, Gewebefibrose und schließlich den Zelltod. Diese Prozesse werden bei DM aufgrund der Wirkung von Hyperglykämie verstärkt.

Da bestehende präventive medikamentöse Therapien Nierenschäden nicht vollständig verhindern können, ist eine Untersuchung der Wirkung einer UA-Senkung gegen die Entstehung und Progression von Nieren- und Gefäßkomplikationen daher von größter Bedeutung. Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirkung einer UA-Senkung mit Febuxostat auf die renale und systemische Gefäßfunktion bei Patienten mit unkompliziertem T1DM zu untersuchen. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die UA-Senkung die Nieren- und systemische Gefäßfunktion durch Auswirkungen auf die Blutgefäßfunktion und entzündungshemmende Wirkung verbessern wird.

Die Nieren- und Blutgefäßfunktion wird unter Bedingungen normaler und hoher Blutzuckerwerte vor und nach 8-wöchiger Behandlung mit dem UA-senkenden Medikament Febuxostat bei Patienten mit Diabetes und während der Normoglykämie nur in Gesundheitskontrollen beurteilt.

Die derzeitige Behandlung von Nieren- und Gefäßkomplikationen bei DM-Patienten schließt die Blockade des RAAS ein. Leider führen Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (ACEi) und Angiotensin-II-(AngII)-Rezeptorblocker (ARBs) zu einer unvollständigen RAAS-Unterdrückung und verhindern Nieren- oder Gefäßkomplikationen nicht vollständig. Darüber hinaus erhöht die duale RAAS-Blockade das renale und kardiovaskuläre Risiko. Jüngste experimentelle Arbeiten deuten darauf hin, dass Therapien zur Senkung der UA das RAAS blockieren, Entzündungen unterdrücken und den renalen und systemischen Gefäßschutz fördern können. Daher ist unsere Studie entscheidend für die Bestimmung der möglichen Rolle einer frühen UA-Senkung bei renaler und systemischer hämodynamischer Dysfunktion bei jungen Patienten mit T1DM.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Harnsäure (UA) wurde kürzlich vorgeschlagen, schädliche Wirkungen auf den Blutdruck und die Nierenfunktion auszuüben, selbst wenn die UA-Ausgangswerte innerhalb des normalen Bereichs liegen. UA aktiviert das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS), erhöht den oxidativen Stress und fördert Entzündungen. Infolgedessen sind höhere UA-Spiegel mit Stoffwechselanomalien (Insulinresistenz, Hyperglykämie), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Hypertonie, endotheliale Dysfunktion, Arteriensteifigkeit, kardiastolische Dysfunktion) und Nierenfunktionsstörungen (Hyperfiltration – ein Marker für intraglomeruläre Hypertonie, Proteinurie) verbunden. Somit kann eine pharmakologische UA-Senkung den renalen und kardiovaskulären Schutz fördern. Die Mechanismen, die diesen Schutzwirkungen beim Menschen vor dem Ausbruch der klinischen Erkrankung zugrunde liegen, sind noch unbekannt.

Diese Studie konzentriert sich auf die Prävention von Komplikationen bei jungen, normotensiven Patienten mit Typ-1-Diabetes mellitus (T1DM) mit normaler Nierenfunktion und UA-Spiegeln. Die Studie wird die Wirkung der UA-Senkung mit Febuxostat (FBX) auf die hämodynamische Funktion der Niere, die Gefäßfunktion und die Biomarker für Entzündungen im Urin untersuchen. Basierend auf erheblichen unterstützenden vorklinischen und epidemiologischen Daten stellen wir die Hypothese auf, dass eine Senkung der UA-Spiegel, die sich zu Studienbeginn im normalen Bereich befinden, 1) die für T1DM charakteristischen hämodynamischen Anomalien verbessert und die renalen und systemischen hypertensiven Reaktionen auf Hyperglykämie verringert; 2) Abnormalitäten der Endothelfunktion verbessern, die für T1DM charakteristisch sind; 3) Verringerung der Ausscheidung von entzündlichen Zytokinen/Chemokinen im Urin.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

73

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G 2N2
        • Renal Physiology Laboratory, University Health Network

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 40 Jahre (ERWACHSENE)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Ja

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter 18-40 Jahre alt
  • Normoalbuminurie 24-Stunden-Sammelurin
  • Body-Mass-Index 18-30 kg/m2 beim Screening
  • Subjektfähig, bereit, Assessments durchzuführen
  • Normales Elektrokardiogramm
  • Normale Nierenfunktion (geschätzte GFR > 60 ml/min)
  • Klinischer Blutdruck < 140/90 mmHg
  • Typ 1 DM, Diabetesdauer > 1 Jahr
  • Kann jeden Tag Medikamente einnehmen
  • Unterschriebene und datierte schriftliche Einverständniserklärung zum Screening-Besuch gemäß GCP und lokaler Gesetzgebung
  • Hämoglobin A1c 6-11 %
  • Normaler Harnsäurespiegel

Ausschlusskriterien:

  • Herz-, Lungen- oder periphere Gefäßerkrankung oder Schlaganfall, Gicht
  • Bluthochdruck oder blutdrucksenkende Medikamente
  • Geschichte der proliferativen Retinopathie
  • Diagnose von Brittle Diabetes basierend auf dem Urteil des Prüfarztes
  • Allergie gegen Allopurinol oder Probenecid
  • Schwangerschaft, Stillzeit, keine zuverlässige Verhütung
  • Orale Kontrazeptiva (aufgrund der Auswirkungen auf das RAS)
  • Alkohol oder Tabak innerhalb von 24 Stunden vor der Studie
  • Harnsäure ≥420 μmol/L oder Einnahme von harnsäuresenkenden Mitteln
  • Verwendung von Mitteln, die die GFR beeinflussen oder den Purinstoffwechsel stören (Didanosin, Azothioprin, Methotrexat, NSAIDs, Mycophenolat)
  • Bauchspeicheldrüse, Inselzellen der Bauchspeicheldrüse oder Nierentransplantatempfänger
  • Krankengeschichte von Krebs oder Krebsbehandlung in den letzten fünf Jahren vor dem Screening
  • T1DM-Behandlung mit anderen Medikamenten zur Senkung des Blutzuckers außer Insulin innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening (Beispiel: Off-Label-Use von Metformin)
  • Bekannte autonome Neuropathie und proliferative Retinopathie, einschließlich behandelter proliferativer Retinopathie. Patienten mit leichter nicht-proliferativer diabetischer Retinopathie können eingeschlossen werden
  • Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der drei Monate vor der Einverständniserklärung, der die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde, basierend auf dem Urteil des Prüfers, oder einem anhaltenden klinischen Zustand, der die Sicherheit des Probanden oder die Einhaltung der Studie gemäß dem Urteil des Prüfers gefährden würde
  • ACE-Hemmer, Angiotensin-Rezeptorblocker, direkte Renin-Hemmer, Aldosteron-Antagonisten
  • Hinweis auf eine Lebererkrankung, definiert durch Serumspiegel von entweder Alanintransaminase (ALT) (SGPT), Aspartattransaminase (AST) (SGOT) oder alkalischer Phosphatase über dem 3-fachen der oberen Normgrenze (ULN), wie während des Screenings bestimmt
  • Bluterkrankungen, die Hämolyse oder instabile rote Blutkörperchen verursachen (z. Malaria, hämolytische Anämie)
  • Frauen vor der Menopause (letzte Menstruation ≤ 1 Jahr vor Einverständniserklärung), die stillen oder schwanger sind oder im gebärfähigen Alter sind und keine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anwenden oder nicht beabsichtigen, diese Methode während der gesamten Studie weiter anzuwenden .
  • Teilnahme an einer anderen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor Einverständniserklärung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
EXPERIMENTAL: Febuxostat (Handelsname Uloric®)
Orale Tablette, 80 mg, OD, 8 Wochen
Arzneimittel: Febuxostat
Orale Tablette, 80 mg, OD, 8 Wochen
Andere Namen:
  • Handelsname Uloric®

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Veränderung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Zeitfenster: Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die glomeruläre Filtrationsrate (GFR, basierend auf der Inulin-Plasmaclearance) wird bei euglykämischen und hyperglykämischen Zuständen vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat und als Reaktion auf 1 ng/kg/min und 3 ng/kg/min Angiotensin-II-Infusionen gemessen euglykämische Zustände vor und nach 8-wöchiger Gabe von Febuxostat.
Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die Veränderung des effektiven renalen Plasmaflusses (ERPF) nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Zeitfenster: Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Der effektive renale Plasmafluss (ERPF, basierend auf der Plasmaclearance von Paraaminohippurat) wird bei euglykämischen und hyperglykämischen Zuständen vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat und als Reaktion auf Infusionen von 1 ng/kg/min und 3 ng/kg/min Angiotensin II gemessen bei euglykämischen Zuständen vor und nach 8-wöchiger Gabe von Febuxostat.
Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Die Veränderung der Marker des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und der neurohormonalen Aktivierung nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Zeitfenster: Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
RAAS und neurohormonale Marker werden bei euglykämischen und hyperglykämischen Zuständen vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat gemessen.
Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die Veränderung der Spiegel von Vasodilatatoren im Plasma nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Zeitfenster: Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die Spiegel von Vasodilatatoren werden im Plasma bei euglykämischen und hyperglykämischen Zuständen vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat gemessen.
Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die Veränderung des Blutdrucks nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Zeitfenster: Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Blutdruck bei euglykämischen und hyperglykämischen Zuständen vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat und als Reaktion auf Infusionen von 1 ng/kg/min und 3 ng/kg/min Angiotensin II bei euglykämischen Zuständen vor und nach 8-wöchiger Verabreichung von Febuxostat.
Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die Veränderung der flussvermittelten Dilatation nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Zeitfenster: Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die flussvermittelte Dilatation wird bei euglykämischen und hyperglykämischen Zuständen vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat gemessen.
Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die Veränderung der Arteriensteifigkeit nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Zeitfenster: Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die Arteriensteifigkeit wird bei euglykämischen und hyperglykämischen Zuständen vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat gemessen.
Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Die Veränderung der Hautbiopsiemessungen der neurohormonalen Aktivierung nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat
Zeitfenster: Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.
Biomarker für die neurohormonale Aktivierung der Hautbiopsie werden bei euglykämischen Zuständen vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat gemessen.
Vor und nach einer 8-wöchigen Behandlung mit Febuxostat.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University Health Network, Toronto

Mitarbeiter

Canadian Institutes of Health Research (CIHR)
University of Toronto
Toronto General Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: David ZI Cherney, MD, PhD, University Health Network, Toronto

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (TATSÄCHLICH)

18. Dezember 2012

Primärer Abschluss (TATSÄCHLICH)

22. September 2015

Studienabschluss (TATSÄCHLICH)

22. September 2015

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

9. Januar 2015

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

16. Januar 2015

Zuerst gepostet (SCHÄTZEN)

26. Januar 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (TATSÄCHLICH)

16. Januar 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

11. Januar 2018

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 12-5427-A

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