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L'effetto dell'abbassamento dell'acido urico nel diabete di tipo 1

11 gennaio 2018 aggiornato da: David Z.I. Cherney, University Health Network, Toronto

Un approccio di fenotipizzazione profonda per valutare l'effetto dell'abbassamento dell'acido urico nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 non complicato

I pazienti con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) sono ad alto rischio di sviluppare complicanze renali che possono portare a malattia renale allo stadio terminale. L'acido urico (UA), il prodotto finale del metabolismo delle purine, è emerso come un importante determinante del danno renale e vascolare grazie alla sua capacità di attivare il sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e aumentare la produzione di specie reattive dell'ossigeno dannose (ROS). I ROS causano una progressiva disfunzione delle cellule endoteliali, infiammazione, fibrosi tissutale e infine morte cellulare. Questi processi sono potenziati nel DM a causa dell'effetto dell'iperglicemia.

Poiché le attuali terapie farmacologiche preventive non riescono a prevenire completamente il danno renale, è quindi della massima importanza un esame dell'effetto della riduzione dell'UA contro l'inizio e la progressione delle complicanze renali e vascolari. Lo scopo di questo studio è esaminare l'effetto della riduzione dell'UA con febuxostat sulla funzione vascolare renale e sistemica in pazienti con T1DM non complicato. È stato ipotizzato che l'abbassamento dell'UA migliorerà la funzione vascolare renale e sistemica attraverso effetti sulla funzione dei vasi sanguigni e un effetto antinfiammatorio.

La funzionalità renale e dei vasi sanguigni sarà valutata in condizioni di livelli normali e alti di zucchero nel sangue prima e dopo 8 settimane di trattamento con il farmaco febuxostat per la riduzione delle UA nei pazienti con diabete e durante la normoglicemia solo nei controlli sanitari.

L'attuale trattamento per le complicanze renali e vascolari nei pazienti affetti da DM include il blocco del RAAS. Sfortunatamente, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEi) e i bloccanti del recettore dell'angiotensina II (AngII) (ARB) portano a una soppressione RAAS incompleta e non prevengono completamente le complicanze renali o vascolari. Inoltre, il doppio blocco RAAS aumenta il rischio renale e cardiovascolare. Recenti lavori sperimentali suggeriscono che le terapie per la riduzione dell'UA possono bloccare il RAAS, sopprimere l'infiammazione e promuovere la protezione vascolare renale e sistemica. Pertanto, il nostro studio è fondamentale per determinare il possibile ruolo dell'abbassamento precoce dell'UA sulla disfunzione emodinamica renale e sistemica nei giovani pazienti con T1DM.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

È stato recentemente suggerito che l'acido urico (UA) eserciti effetti deleteri sulla pressione sanguigna e sulla funzione renale, anche quando i livelli di UA al basale rientrano nell'intervallo normale. UA attiva il sistema renina angiotensina-aldosterone (RAAS), aumenta lo stress ossidativo e favorisce l'infiammazione. Di conseguenza, livelli più elevati di UA sono associati ad anomalie metaboliche (insulino-resistenza, iperglicemia), malattie cardiovascolari (ipertensione, disfunzione endoteliale, rigidità arteriosa, disfunzione cardiaca diastolica) e anomalie della funzione renale (iperfiltrazione - un marker di ipertensione intraglomerulare, proteinuria). Pertanto l'abbassamento farmacologico dell'UA può promuovere la protezione renale e cardiovascolare. I meccanismi alla base di questi effetti protettivi nell'uomo, prima dell'insorgenza della malattia clinica, rimangono sconosciuti.

Questo studio è incentrato sulla prevenzione delle complicanze nei pazienti giovani, normotesi con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) con funzionalità renale e livelli di UA normali. Lo studio esaminerà l'effetto della riduzione dell'UA con febuxostat (FBX) sulla funzione emodinamica renale, sulla funzione vascolare e sui biomarcatori infiammatori urinari. Sulla base di sostanziali dati preclinici ed epidemiologici di supporto, ipotizziamo che l'abbassamento dei livelli di UA che rientrano nell'intervallo normale al basale: 1) migliorerà le anomalie emodinamiche caratteristiche del T1DM e ridurrà le risposte ipertensive renali e sistemiche all'iperglicemia; 2) migliorare le anomalie della funzione endoteliale caratteristiche del T1DM; 3) ridurre l'escrezione di citochine infiammatorie urinarie/chemochine.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

73

Fase

  • Fase 4

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2N2
        • Renal Physiology Laboratory, University Health Network

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 40 anni (ADULTO)

Accetta volontari sani

Sì

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Età 18-40 anni
  • Normoalbuminuria Raccolta delle urine delle 24 ore
  • Indice di massa corporea 18-30 kg/m2 allo screening
  • Soggetto in grado, disposto a svolgere valutazioni
  • Elettrocardiogramma normale
  • Renale normale (GFR stimato>60 ml/min)
  • Pressione arteriosa clinica <140/90 mmHg
  • DM di tipo 1, durata del diabete >1 anno
  • In grado di assumere farmaci ogni giorno
  • Consenso informato scritto firmato e datato alla visita di screening in conformità con GCP e la legislazione locale
  • Emoglobina A1c 6-11%
  • Normali livelli di acido urico

Criteri di esclusione:

  • Malattie vascolari cardiache, polmonari o periferiche o ictus, gotta
  • Ipertensione o farmaci per abbassare la pressione arteriosa
  • Storia di retinopatia proliferativa
  • Diagnosi di diabete fragile basata sul giudizio dello sperimentatore
  • Allergia all'allopurinolo o al probenecid
  • Gravidanza, allattamento, nessuna contraccezione affidabile
  • Contraccettivi orali (a causa degli effetti sul RAS)
  • Alcol o tabacco nelle 24 ore precedenti lo studio
  • Acido urico ≥420 μmol/L o assunzione di agenti che riducono l'acido urico
  • Uso di agenti che influenzano il GFR o interferiscono con il metabolismo delle purine (didanosina, azotioprina, metotrexato, FANS, micofenolato)
  • Pancreas, cellule delle isole pancreatiche o ricevente di trapianto renale
  • Storia medica di cancro o trattamento per il cancro negli ultimi cinque anni prima dello screening
  • Trattamento del DMT1 con qualsiasi altro farmaco per ridurre la glicemia eccetto l'insulina nei 6 mesi precedenti lo screening (esempio: uso off-label di metformina)
  • Neuropatia autonomica nota e retinopatia proliferativa inclusa la retinopatia proliferativa trattata. Possono essere inclusi soggetti con lieve retinopatia diabetica non proliferativa
  • Abuso di alcol o droghe nei tre mesi precedenti al consenso informato che interferirebbe con la partecipazione allo studio sulla base del giudizio dello sperimentatore o qualsiasi condizione clinica in corso che metterebbe a repentaglio la sicurezza del soggetto o la conformità allo studio sulla base del giudizio dello sperimentatore
  • ACE-inibitori, bloccanti del recettore dell'angiotensina, inibitori diretti della renina, antagonisti dell'aldosterone
  • Indicazione di malattia epatica, definita dai livelli sierici di alanina transaminasi (ALT) (SGPT), aspartato transaminasi (AST) (SGOT) o fosfatasi alcalina superiori a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) come determinato durante lo screening
  • Disturbi del sangue che causano emolisi o globuli rossi instabili (ad es. malaria, anemia emolitica)
  • Donne in pre-menopausa (ultima mestruazione ≤ 1 anno prima del consenso informato) che allattano o sono in gravidanza o sono in età fertile e non praticano un metodo di controllo delle nascite accettabile o non intendono continuare a utilizzare questo metodo durante lo studio .
  • - Partecipazione a un altro studio con un farmaco sperimentale entro 30 giorni prima del consenso informato

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: TRATTAMENTO
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: SINGOLO_GRUPPO
  • Mascheramento: NESSUNO

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
SPERIMENTALE: Febuxostat (nome commerciale Uloric®)
Compressa orale, 80 mg, OD, 8 settimane
Droga: Febuxostat
Compressa orale, 80 mg, OD, 8 settimane
Altri nomi:
  • Nome commerciale Uloric®

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
La variazione della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) dopo un trattamento di 8 settimane con Febuxostat
Lasso di tempo: Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
La velocità di filtrazione glomerulare (VFG, basata sulla clearance plasmatica dell'inulina) sarà misurata in condizioni euglicemiche e iperglicemiche prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat e in risposta a infusioni di 1 ng/kg/min e 3 ng/kg/min di angiotensina II in condizioni euglicemiche prima e dopo 8 settimane di somministrazione di febuxostat.
Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
La variazione del flusso plasmatico renale effettivo (ERPF) dopo un trattamento di 8 settimane con Febuxostat
Lasso di tempo: Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat
Il flusso plasmatico renale efficace (ERPF, basato sulla clearance plasmatica del paraaminoippurato) sarà misurato in condizioni euglicemiche e iperglicemiche prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat e in risposta a infusioni di 1 ng/kg/min e 3 ng/kg/min di angiotensina II in condizioni euglicemiche prima e dopo 8 settimane di somministrazione di febuxostat.
Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Il cambiamento nei marcatori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e l'attivazione neuro-ormonale dopo un trattamento di 8 settimane con Febuxostat
Lasso di tempo: Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
RAAS e marcatori neuroormonali saranno misurati in condizioni euglicemiche e iperglicemiche prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
La variazione dei livelli di vasodilatatori nel plasma dopo un trattamento di 8 settimane con Febuxostat
Lasso di tempo: Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
I livelli di vasodilatatori saranno misurati nel plasma in condizioni euglicemiche e iperglicemiche prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Il cambiamento della pressione sanguigna dopo un trattamento di 8 settimane con Febuxostat
Lasso di tempo: Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Pressione arteriosa in condizioni euglicemiche e iperglicemiche prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat e in risposta a infusioni di 1 ng/kg/min e 3 ng/kg/min di angiotensina II in condizioni euglicemiche prima e dopo 8 settimane di somministrazione di febuxostat.
Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Il cambiamento nella dilatazione mediata dal flusso dopo un trattamento di 8 settimane con Febuxostat
Lasso di tempo: Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
La dilatazione mediata dal flusso sarà misurata in condizioni euglicemiche e iperglicemiche prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Il cambiamento nella rigidità arteriosa dopo un trattamento di 8 settimane con Febuxostat
Lasso di tempo: Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
La rigidità arteriosa sarà misurata in condizioni euglicemiche e iperglicemiche prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Il cambiamento nelle misure della biopsia cutanea dell'attivazione neuroormonale dopo un trattamento di 8 settimane con Febuxostat
Lasso di tempo: Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
I biomarcatori di attivazione neuroormonale della biopsia cutanea saranno misurati in condizioni euglicemiche prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.
Prima e dopo un trattamento di 8 settimane con febuxostat.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Health Network, Toronto

Collaboratori

Canadian Institutes of Health Research (CIHR)
University of Toronto
Toronto General Hospital

Investigatori

  • Investigatore principale: David ZI Cherney, MD, PhD, University Health Network, Toronto

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (EFFETTIVO)

18 dicembre 2012

Completamento primario (EFFETTIVO)

22 settembre 2015

Completamento dello studio (EFFETTIVO)

22 settembre 2015

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

9 gennaio 2015

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

16 gennaio 2015

Primo Inserito (STIMA)

26 gennaio 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (EFFETTIVO)

16 gennaio 2018

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

11 gennaio 2018

Ultimo verificato

1 gennaio 2018

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 12-5427-A

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