Variabilidad en la respuesta a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos

Los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) se usan comúnmente para el tratamiento del dolor inflamatorio. El dolor es una experiencia muy subjetiva, y seleccionar un régimen analgésico que proporcione un alivio óptimo del dolor para un paciente específico puede ser un desafío. Además, los pacientes a menudo expresan una preferencia por un AINE en particular, lo que plantea la posibilidad de que la eficacia para aliviar el dolor varíe entre los individuos. Sin embargo, esto nunca ha sido estudiado sistemáticamente. El proceso de toma de decisiones clínicas se ha complicado aún más por el reconocimiento de que los AINE causan eventos adversos trombóticos graves en algunos pacientes (1). Esclarecer los factores que influyen en el riesgo de complicaciones cardiovasculares de un paciente individual y la probabilidad de eficacia analgésica permitirá a los médicos prescribir AINE de manera racional para maximizar su beneficio terapéutico y minimizar el riesgo de eventos cardiovasculares adversos.

Los AINE son una clase químicamente diversa de agentes terapéuticos que ejercen sus efectos analgésicos y antiinflamatorios a través de la inhibición de la ciclooxigenasa (COX)-1 y/o COX-2, enzimas que catalizan el primer paso comprometido en la síntesis de prostaglandinas (PG). Los PG producen una amplia gama de efectos biológicos a través de la activación de los receptores de prostanoides y desempeñan funciones importantes en una variedad de procesos patológicos y homeostáticos (2). La COX-2 se induce fácilmente en respuesta a estímulos proinflamatorios y se ha considerado la principal fuente de PG inflamatorias. Por el contrario, la producción de PG con funciones homeostáticas, como la citoprotección del epitelio gástrico, se ha atribuido a la COX-1, que se expresa de forma constitutiva en la mayoría de los tejidos (2). En consecuencia, los AINE selectivos de la COX-2, incluidos rofecoxib, valdecoxib y celecoxib, se desarrollaron para conservar los efectos antiinflamatorios y analgésicos de la inhibición de la formación de PG derivada de la COX-2, al tiempo que se evita la toxicidad gastrointestinal de los AINE tradicionales. es decir. aspirina, ibuprofeno, naproxeno, etc) que inhiben ambas isoformas. Aunque se observaron menos complicaciones gastrointestinales en los ensayos clínicos, el tratamiento con AINE selectivos de COX-2 aumentó el riesgo de eventos adversos cardiovasculares graves, incluidos infarto de miocardio, accidente cerebrovascular e insuficiencia cardíaca (1,3).

El riesgo de eventos trombóticos asociados con el uso de AINE, particularmente aquellos selectivos para COX-2, está mediado por la supresión de la formación de prostaciclina derivada de COX-2 en las células del músculo liso vascular y endotelial (4,5). La prostaciclina posee potentes efectos antitrombóticos y vasodilatadores y, por lo tanto, actúa como un inhibidor general de la activación plaquetaria in vivo (2). Los AINE tradicionales también inhiben la COX-2 en la vasculatura, pero el riesgo asociado de trombosis se mitiga hasta cierto punto mediante la inhibición de la formación de tromboxano A2 (TxA2), un PG derivado de la COX-1 liberado por plaquetas activadas que promueve la activación y agregación plaquetaria (1,3). Por lo tanto, el riesgo de trombosis para un AINE en particular depende de su selectividad relativa para COX-2 sobre COX-1 (3,6). Además de sus efectos sobre la producción de PG vascular, todos los AINE inhiben la formación de PG renal, lo que provoca retención de sodio e hipertensión, lo que puede aumentar aún más el riesgo cardiovascular (1,3,7).

Actualmente, se recomienda evitar los AINE o usarlos solo por un tiempo limitado en pacientes clasificados como de alto riesgo cardiovascular (8). Estas recomendaciones están respaldadas por estudios que demuestran que incluso el uso de AINE a corto plazo aumentó la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes sometidos a un injerto de derivación de la arteria coronaria (9,10) y después de un infarto de miocardio (11,12). Sin embargo, el tratamiento a largo plazo con AINE selectivos para la COX-2 también aumentó la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes considerados de bajo riesgo inicial (13,14), lo que concuerda con la transformación del riesgo debido a la aterogénesis e indica que los factores de riesgo cardiovascular tradicionales por sí solos son no es suficiente para guiar las decisiones terapéuticas. Por lo tanto, son necesarios estudios adicionales para definir de manera integral los factores que modifican el riesgo cardiovascular del uso de AINE y facilitar la personalización progresiva de la terapia con AINE.