Variabilitet i respons på ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) brukes ofte til behandling av inflammatoriske smerter. Smerte er en svært subjektiv opplevelse, og det kan være utfordrende å velge et smertestillende regime som gir optimal smertelindring for en spesifikk pasient. Dessuten uttrykker pasienter ofte en preferanse for et bestemt NSAID, noe som øker muligheten for at effekten av å lindre smerte varierer mellom individer. Dette har imidlertid aldri blitt studert systematisk. Den kliniske beslutningsprosessen har blitt ytterligere komplisert av erkjennelsen av at NSAIDs forårsaker alvorlige trombotiske bivirkninger hos noen pasienter (1). Å belyse faktorene som påvirker en individuell pasients risiko for kardiovaskulære komplikasjoner og sannsynligheten for smertestillende effekt vil gjøre det mulig for klinikere å foreskrive NSAIDs rasjonelt for å maksimere deres terapeutiske fordel samtidig som risikoen for uønskede kardiovaskulære hendelser minimeres.

NSAIDs er en kjemisk mangfoldig klasse av terapeutiske midler som utøver sine smertestillende og anti-inflammatoriske effekter via hemming av cyklooksygenase (COX)-1 og/eller COX-2, enzymer som katalyserer det første engasjerte trinnet i prostaglandin (PG) syntese. PG-er produserer et mangfold av biologiske effekter via aktivering av prostanoidreseptorer, og spiller viktige roller i en rekke patologiske og homeostatiske prosesser (2). COX-2 induseres lett som respons på pro-inflammatoriske stimuli og har blitt ansett som den primære kilden til inflammatoriske PG-er. I motsetning til dette har produksjonen av PG-er med homeostatiske funksjoner, som gastrisk epitel-cytobeskyttelse, blitt tilskrevet COX-1, som er konstitutivt uttrykt i de fleste vev (2). Følgelig ble COX-2-selektive NSAIDs, inkludert rofecoxib, valdecoxib og celecoxib, utviklet for å beholde de antiinflammatoriske og smertestillende effektene av hemming av COX-2-avledet PG-dannelse, samtidig som man unngår den gastrointestinale toksisiteten til tradisjonelle NSAIDs ( dvs. aspirin, ibuprofen, naproxen, etc) som hemmer begge isoformene. Selv om færre gastrointestinale komplikasjoner ble observert i kliniske studier, økte behandling med COX-2-selektive NSAIDs risikoen for alvorlige kardiovaskulære bivirkninger, inkludert hjerteinfarkt, hjerneslag og hjertesvikt (1,3).

Risikoen for trombotiske hendelser forbundet med bruk av NSAIDs, spesielt de som er selektive for COX-2, er mediert via suppresjon av COX-2-avledet prostacyklindannelse i endotel- og vaskulære glatte muskelceller (4,5). Prostacyklin har potente antitrombotiske og vasodilaterende effekter, og virker dermed som en generell hemmer av blodplateaktivering in vivo (2). Tradisjonelle NSAIDs hemmer også COX-2 i vaskulaturen, men den tilhørende risikoen for trombose reduseres til en viss grad ved å hemme dannelsen av tromboksan A2 (TxA2), en COX-1-avledet PG frigitt av aktiverte blodplater som fremmer blodplateaktivering og aggregering (1,3). Dermed er risikoen for trombose for et bestemt NSAID avhengig av dets relative selektivitet for COX-2 fremfor COX-1 (3,6). I tillegg til deres effekter på vaskulær PG-produksjon, hemmer alle NSAIDs nyre-PG-dannelsen, noe som resulterer i natriumretensjon og hypertensjon, som ytterligere kan øke kardiovaskulær risiko (1,3,7).

Foreløpig anbefales det at NSAIDs unngås eller kun brukes i begrenset varighet hos pasienter klassifisert som høy kardiovaskulær risiko (8). Disse anbefalingene støttes av studier som viser at selv kortvarig NSAID-bruk økte forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter som gjennomgår koronar bypasstransplantasjon (9,10) og etter et hjerteinfarkt (11,12). Langtidsbehandling med COX-2-selektive NSAIDs økte imidlertid også forekomsten av kardiovaskulære hendelser hos pasienter som anses å ha lav baselinerisiko (13,14), i samsvar med risikotransformasjon på grunn av aterogenese og indikerer at tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer alene er. ikke tilstrekkelig til å veilede terapeutiske beslutninger. Det er derfor nødvendig med ytterligere studier for å definere faktorene som endrer den kardiovaskulære risikoen ved bruk av NSAID og forenkler den progressive personaliseringen av NSAID-behandling.