非ステロイド性抗炎症薬に対する反応の変動性

非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）は、炎症性疼痛の治療に一般的に使用されています。 痛みは非常に主観的な経験であり、特定の患者に最適な痛みの緩和を提供する鎮痛レジメンを選択することは困難な場合があります. さらに、患者はしばしば特定の NSAID の好みを表明するため、痛みを和らげる効果は個人によって異なる可能性があります。 しかし、これは体系的に研究されたことはありません。 NSAID が一部の患者で深刻な血栓性有害事象を引き起こすという認識により、臨床的意思決定プロセスはさらに複雑になっています (1)。 個々の患者の心血管合併症のリスクと鎮痛効果の可能性に影響を与える要因を解明することで、臨床医は NSAID を合理的に処方して、有害な心血管イベントのリスクを最小限に抑えながら治療効果を最大化することができます。

NSAID は、プロスタグランジン (PG) 合成の最初の重要なステップを触媒する酵素であるシクロオキシゲナーゼ (COX)-1 および/または COX-2 の阻害を介して鎮痛および抗炎症効果を発揮する、化学的に多様なクラスの治療薬です。 PG は、プロスタノイド受容体の活性化を介して多様な生物学的効果を生み出し、さまざまな病理学的および恒常性プロセスにおいて重要な役割を果たします (2)。 COX-2 は、炎症誘発性刺激に反応して容易に誘導され、炎症性 PG の主要な供給源と考えられてきました。 対照的に、胃上皮の細胞保護などの恒常性機能を持つ PG の産生は、ほとんどの組織で構成的に発現する COX-1 に起因すると考えられています (2)。 その結果、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、セレコキシブを含む COX-2 選択的 NSAID が、従来の NSAID の胃腸毒性を回避しながら、COX-2 由来の PG 形成の阻害による抗炎症および鎮痛効果を保持するために開発されました (すなわち 両方のアイソフォームを阻害するアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど)。 臨床試験では胃腸の合併症はほとんど見られませんでしたが、COX-2 選択的 NSAID による治療は、心筋梗塞、脳卒中、心不全などの重篤な心血管系の有害事象のリスクを高めました (1,3)。

NSAID、特に COX-2 に選択的な NSAID の使用に伴う血栓性イベントのリスクは、内皮および血管平滑筋細胞における COX-2 由来のプロスタサイクリン形成の抑制によって媒介されます (4,5)。 プロスタサイクリンは、強力な抗血栓作用および血管拡張作用を有するため、生体内で血小板活性化の一般的な阻害剤として作用します (2)。 従来の NSAID も血管系の COX-2 を阻害しますが、血小板の活性化と凝集を促進する活性化血小板によって放出される COX-1 由来の PG であるトロンボキサン A2 (TxA2) の形成を阻害することにより、関連する血栓症のリスクがある程度軽減されます。 (1,3)。 したがって、特定の NSAID の血栓症のリスクは、COX-1 よりも COX-2 に対する相対的な選択性に依存します (3,6)。 血管 PG 産生への影響に加えて、すべての NSAID は腎 PG 形成を阻害し、ナトリウム貯留と高血圧を引き起こし、心血管リスクをさらに高める可能性があります (1,3,7)。

現在、心血管リスクが高いと分類された患者では、NSAIDを避けるか、限られた期間のみ使用することが推奨されています(8)。 これらの推奨事項は、短期間の NSAID 使用でさえ、冠動脈バイパス移植を受けている患者 (9,10) および心筋梗塞後の患者 (11,12) で心血管イベントの発生率が増加したことを示す研究によって裏付けられています。 しかし、COX-2選択的NSAIDによる長期治療は、ベースラインリスクが低いと考えられる患者の心血管イベントの発生率も増加させ(13,14)、アテローム発生によるリスク変換と一致し、従来の心血管危険因子のみが治療の決定を導くには不十分です。 したがって、NSAID 使用の心血管リスクを変更し、NSAID 療法の漸進的な個別化を促進する要因を包括的に定義するには、追加の研究が必要です。