Aldesleukina y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con melanoma en estadio III-IV

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico o citológico de melanoma cutáneo, melanoma mucoso o melanoma de origen primario desconocido que se considera irresecable (estadio III) o metastásico (estadio IV)
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener una enfermedad medible evidente en radiografías (preferido) o examen clínico; para este protocolo, la enfermedad medible se define como al menos un tumor evaluable que tiene al menos 10 mm de dimensión más larga
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Los pacientes deben tener una resonancia magnética (RM) cerebral o una tomografía computarizada (TC) (con y sin contraste) que esté libre de metástasis activas; las metástasis que han sido tratadas con radiación o resección quirúrgica, son estables durante al menos 4 semanas y no requieren esteroides son elegibles
• Función cardíaca normal; los pacientes que tienen antecedentes de enfermedad cardíaca o que tienen más de 50 años deben tener una prueba de esfuerzo cardíaco normal dentro de los 90 días anteriores
• función pulmonar normal; los pacientes que tienen metástasis pulmonares extensas o cualquier antecedente de enfermedad pulmonar crónica deben someterse a pruebas de función pulmonar que demuestren un volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y una capacidad vital forzada (FVC) > 65 % de los valores predichos
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500 /mcL
• Plaquetas >= 100.000 / mcL
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de la evaluación)
• Creatinina sérica =< 1,5 X límite superior normal (ULN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 X ULN institucional
• Bilirrubina total en suero =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Albúmina >= 2,5 mg/dL
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• El sujeto cumple con los requisitos institucionales para la terapia con IL-2

Criterio de exclusión:

• Tiene melanoma ocular primario
• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides inmunosupresores sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora sistémica dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba; excepción: la terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria no se considera terapia de esteroides inmunosupresores sistémicos
• Ha recibido tratamiento previo con altas dosis de IL-2, cualquier anticuerpo bloqueador de muerte programada (PD)-1 (p. pembrolizumab, nivolumab), o cualquier anticuerpo bloqueador del ligando de muerte programada (PD-L)1 en el entorno metastásico; se permite la terapia previa con cualquier anticuerpo bloqueador de PD-1 si se administra en el entorno adyuvante y la última dosis fue > 6 meses antes del ingreso al estudio; se permite el tratamiento previo con ipilimumab (en el entorno adyuvante o metastásico); se permite otra terapia previa (en el entorno adyuvante o metastásico), incluida la terapia dirigida, la quimioterapia o la terapia experimental
• Tiene antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva significativa o enfermedad pulmonar significativa
• Tiene antecedentes conocidos de TB activa (bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: los sujetos con =< grado 2 de neuropatía y/o alopecia son excepciones a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  • Nota: las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas