Aldesleukin e Pembrolizumab nel trattamento di pazienti con melanoma in stadio III-IV

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica o citologica di melanoma cutaneo, melanoma della mucosa o melanoma di origine sconosciuta considerata non resecabile (stadio III) o metastatico (stadio IV)
• Essere disposti e in grado di fornire un consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere una malattia misurabile evidente su radiografie (preferito) o esame clinico; per questo protocollo, la malattia misurabile è definita come almeno un tumore valutabile con una dimensione massima di almeno 10 mm
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• I pazienti devono avere una risonanza magnetica cerebrale (MRI) o una tomografia computerizzata (TC) (con e senza mezzo di contrasto) che sia priva di metastasi attive; le metastasi che sono state trattate con radiazioni o resezione chirurgica, sono stabili per almeno 4 settimane e non richiedono steroidi sono ammissibili
• Funzione cardiaca normale; i pazienti che hanno una storia di malattie cardiache o che hanno più di 50 anni devono sottoporsi a un normale test da sforzo cardiaco entro i 90 giorni precedenti
• Funzione polmonare normale; i pazienti con metastasi polmonari estese o qualsiasi storia di malattia polmonare cronica devono sottoporsi a test di funzionalità polmonare che dimostrino il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e la capacità vitale forzata (FVC) > 65% dei valori previsti
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL
• Piastrine >= 100.000 / mcL
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusioni o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione)
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN O bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
• Albumina >= 2,5 mg/dL
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio
• Il soggetto soddisfa i requisiti istituzionali per la terapia con IL-2

Criteri di esclusione:

• Ha un melanoma oculare primario
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea immunosoppressiva sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva sistemica entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova; eccezione: la terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria non è considerata terapia steroidea immunosoppressiva sistemica
• Ha ricevuto una precedente terapia con IL-2 ad alte dosi, qualsiasi anticorpo bloccante la morte programmata (PD)-1 (ad es. pembrolizumab, nivolumab) o qualsiasi anticorpo bloccante il ligando della morte programmata (PD-L)1 nel contesto metastatico; è consentita una precedente terapia con qualsiasi anticorpo bloccante PD-1 se somministrata in ambito adiuvante e l'ultima dose era > 6 mesi prima dell'ingresso nello studio; è consentita una precedente terapia con ipilimumab (in ambito adiuvante o metastatico); è consentita un'altra terapia precedente (nel contesto adiuvante o metastatico), inclusa la terapia mirata, la chemioterapia o la terapia sperimentale
• Ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia significativa o malattia polmonare significativa
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con =< neuropatia e/o alopecia di grado 2 sono eccezioni a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio

  • Nota: i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini contro l'influenza inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini influenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti